To φάρμακο Keytruda είναι η εμπορική ονομασία της πεμπρολιζουμάμπης (pembrolizumab), ενός μονοκλωνικού αντισώματος που ανήκει στους αναστολείς του σημείου ελέγχου PD-1 (programmed death receptor-1 inhibitors).
Μηχανισμός δράσης
Ο PD-1 είναι ένας υποδοχέας στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων.
Οι όγκοι συχνά εκφράζουν το PD-L1, που συνδέεται με τον PD-1 και «φρενάρει» την ανοσολογική απόκριση.
Η πεμπρολιζουμάμπη μπλοκάρει αυτήν τη σύνδεση, επιτρέποντας στα Τ-κύτταρα να αναγνωρίσουν και να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα[1].
Ενδείξεις
Χρησιμοποιείται σε πολλές μορφές καρκίνου, είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή άλλες στοχευμένες θεραπείες, π.χ.:
Δερματολογικοί καρκίνοι
Μελάνωμα (προχωρημένο ή μεταστατικό, επικουρικά μετά από χειρουργείο)[2, 3].
Καρκίνωμα Merkelcell[4].
Καρκίνωμα πλακώδες δέρματος (cSCC)[5].
Καρκίνοι πνεύμονα
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα (NSCLC):
Μεταστατικός (PD-L1 ≥1% ως μονοθεραπεία, ή με χημειοθεραπεία ανεξάρτητα από PD-L1)[6, 7, 8].
Εντοπισμένος, χειρουργήσιμος (στάδια ΙΙ–ΙΙΙΒ): νεοεπαγχειρητικά + επικουρικά[9, 10].
Μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα (SCLC): σε υποτροπή[11].
Καρκίνοι κεφαλής & τραχήλου
Πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (HNSCC):
Μεταστατικό/υποτροπιάζον[12].
Από το 2025: και σε νεοεπανεγχειρητική + επικουρική αγωγή σε resectable HNSCC[13].
Καρκίνοι πεπτικού συστήματος
Γαστρικός & γαστροοισοφαγικός καρκίνος (GEJ):
HER2-θετικός (σε συνδυασμό με trastuzumab + χημειοθεραπεία, CPS ≥1)[14].
HER2-αρνητικός (σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία)[15].
Οισοφαγικός καρκίνος: πλακώδης και αδενοκαρκίνωμα (ανά PD-L1 CPS)[16].
Καρκίνος παχέος εντέρου: σε MSI-H ή dMMR όγκους[17].
Καρκίνοςχοληφόρων (biliary tract cancer):σεσυνδυασμόμε gemcitabine + cisplatin[18].
Ουρογεννητικοί καρκίνοι
Ουροθηλιακό καρκίνωμα (κύστη): μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο[19].
Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC): συνδυασμός με axitinibή lenvatinib[20].
Ενδομητρικός καρκίνος: σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (καρβοπλατίνη + πακλιταξέλη), συνέχιση μονοθεραπείας[21].
Καρκίνος τραχήλου μήτρας: μεταστατικός ή υποτροπιάζων (μετά από χημειοθεραπεία)[22].
Σπάνιοι / λοιποί όγκοι
Hodgkin λέμφωμα (κλασσικό cHL): μετά από αποτυχία άλλων θεραπειών[23, 24].
Πρωτογενής μεσοθηλίωμα υπεζωκότα (MPM): συνδυασμός με pemetrexed + πλατίνα[25, 26]
Όγκοι με υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H) ή dMMR: ανεξαρτήτως εντόπισης (tumor-agnostic ένδειξη)[26, 27].
Όγκοι με υψηλό φορτίο μεταλλάξεων (TMB-high ≥10 mut/Mb): επίσης tumor-agnostic[28].
Με λίγα λόγια:
Το Keytruda σήμερα καλύπτει πάνω από 15 διαφορετικές μορφές καρκίνου, σε ορισμένες περιπτώσεις ως μονοθεραπεία, σε άλλες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή στοχευμένες θεραπείες.
Κάποιοι σπάνιοι όγκοι με υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H) ή ελλείμματα επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών DNA (dMMR)[29, 30, 31].
Χορήγηση
Ενδοφλέβια έγχυση, συνήθως κάθε 3 ή 6 εβδομάδες, ανάλογα με το σχήμα.
Ανεπιθύμητες ενέργειες[32, 33, 34]
Επειδή ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό, μπορεί να προκαλέσει ανοσολογικά σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως:
Δερματικά εξανθήματα, κνησμό
Κολίτιδα, ηπατίτιδα
Πνευμονίτιδα
Ενδοκρινοπάθειες (υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, ανεπάρκεια επινεφριδίων, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1)
Κούραση, αρθραλγίες
Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση
1.Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520. doi:10.1056/NEJMoa1500596.
2.Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med. 2018;378(19):1789-1801. doi:10.1056/NEJMoa1802357
3.Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al. Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage II melanoma: EORTC 1325/KEYNOTE-054. J Clin Oncol. 2020;38(35):3925-3936. doi:10.1200/JCO.20.02110
4.Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, et al. Three-year survival, correlates and salvage therapies in patients receiving first-line pembrolizumab for advanced Merkel cell carcinoma. J Clin Oncol. 2021;39(15):1571-1580. doi:10.1200/JCO.20.03030
5.Stratigos AJ, Garbe C, Lebbé C, et al. Pembrolizumab in patients with advanced cutaneous squamous cell carcinoma (KEYNOTE-629): multicentre, open-label, non-randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(7):923-934. doi:10.1016/S1470-2045(21)00126-1
6.Mok TSK, Wu Y-L, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1–expressing, locally advanced or metastatic NSCLC (KEYNOTE-042). N Engl J Med. 2019;379:1409–1419. doi:10.1056/NEJMoa1810865
7.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive NSCLC (KEYNOTE-024). N Engl J Med. 2016;375:1823–1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774
8.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic NSCLC (KEYNOTE-189). N Engl J Med. 2018;378:2078–2092. doi:10.1056/NEJMoa1801005
9. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant pembrolizumab in resectable NSCLC (KEYNOTE-671). N Engl J Med. 2022;387:1919–1929. doi:10.1056/NEJMoa2208688
10. O’Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for stage IB–IIIA NSCLC after complete resection and chemotherapy (KEYNOTE-091/PEARLS). Lancet Oncol. 2022;23(10):1274–1286. doi:10.1016/S1470-2045(22)00518-6
11.Chung HC, Piha-Paul SA, Lopez-Martin J, et al. Pembrolizumab in patients with recurrent or metastatic SCLC: pooled analysis of KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158. J Clin Oncol. 2020;38(22):2650–2660. doi:10.1200/JCO.19.03012
12.Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C, et al.Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study.Lancet. 2019;393(10167):156–167. doi:10.1016/S0140-6736(18)31999-8
13.Ferris RL, Haddad R, Even C, et al.Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab in resectable locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-689): results from a randomized, phase 3 trial. N Engl J Med. 2025;392(6):493–506. doi:10.1056/NEJMoa2412367
14.Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al.Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric cancer (KEYNOTE-811): interim analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27–40. doi:10.1016/S0140-6736(21)00797-2
15.Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab or placebo plus chemotherapy as first-line therapy for advanced gastric cancer (KEYNOTE-062). J Clin Oncol. 2020;38(35):3941–3951. doi:10.1200/JCO.20.01811
16.Kato K, Sun JM, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in advanced esophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759–771. doi:10.1016/S0140-6736(21)01234-4
17.André T, Shiu KK, Kim TW, et al.Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer (KEYNOTE-177): a randomised, open-label, phase 3 study. N Engl J Med. 2020;383:2207–2218. doi:10.1056/NEJMoa2017699
18.Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab or pembrolizumab with gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966). Lancet. 2023;401(10381):1853–1866. doi:10.1016/S0140-6736(23)00451-4
19.Witjes A, Bruins HM, Cathomas R, et al. European Association of Urology Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. Eur Urol. 2024. doi:10.1016/j.eururo.2024.01.001.
20.Escudier B, Porta C, Schmidinger M, Rioux-Leclercq N, Bex A, Khoo V, Gruenvald V, Horwich A; ESMO Guidelines Committee. Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-up. Ann Oncol. 2024. doi:10.1016/j.annonc.2024.06.001.
21.FDA. FDA Approves Pembrolizumab with Chemotherapy for Advanced or Recurrent Endometrial Carcinoma. FDA News. 2024 Jun 17.
22.AACR News. Pembrolizumab Plus Chemoradiotherapy Approved for Cervical Cancer. AACR News. 2024. Available from: https://www.aacr.org/patients-caregivers/progress-against-cancer/pembrolizumab-plus-chemoradiotherapy-approved-for-cervical-cancer/
23.Ansell SM, Armand P. Hodgkin lymphoma: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):510-520. doi:10.1182/hematology.2023-510
24.Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al. Brentuximab vedotin plus chemotherapy for relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):621-631. doi:10.1056/NEJMoa2110409
25.Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003;21(14):2636-2644. doi:10.1200/JCO.2003.11.136
26.Merck & Co., Inc. Merck wins first FDA approval for Keytruda as a treatment for mesothelioma. MarketWatch. 2024. Available from: https://www.marketwatch.com/story/mercks-wins-fda-approval-for-keytruda-in-combination-with-chemotherapy-as-a-treatment-for-rare-lung-disease-mpm-0dae5072
27.National Cancer Institute. Agnostic cancer therapies (PDQ®)–health professional version. NCI. 2024. Available from: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/agnostic-cancer-therapies-hp-pdq
28.Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017;9(1): 34. doi:10.1186/s13073-017-0471-2
29.Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520. doi:10.1056/NEJMoa1500596.
30.Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, Pazdur R. FDA approval summary: pembrolizumab for the treatment of microsatellite instability-high solid tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(13):3753-3758. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-4061.
31.Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi:10.1200/JCO.2017.76.9901.
32.FDA. KEYTRUDA® (pembrolizumab) injection, for intravenous use. FDA Label. 2016. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125514s012lbl.pdf.
33.Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Pembrolizumab. MSKCC Patient Education. Available from: https://www.mskcc.org/cancer-care/patient-education/medications/adult/pembrolizumab.
34.Verywell Health. Adverse effects from cancer immunotherapy checkpoint inhibitors. Verywell Health. Available from: https://www.verywellhealth.com/adverse-effects-from-cancer-immunotherapy-checkpoint-inhibitors-4147402
