Ψευδάργυρος, ZIP1, EGCG και κουερσετίνη στον καρκίνο του προστάτη
Υπό των Δρ. Δημητρίου Ν. Γκέλη - MD,
ORL, DDS, PhD, Medical Life Coach, Αικατερίνη Γκέλη - MD, Radiologist
Ο καρκίνος του προστάτη είναι μια βιολογικά ετερογενής νόσος. Εκτός από τον κύριο πληθυσμό των καρκινικών κυττάρων, περιλαμβάνει υποπληθυσμούς κυττάρων με χαρακτηριστικά καρκινικών βλαστοκυττάρων, τα οποία ονομάζονται καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη (PCSCs).
Ο ρόλος του ψευδαργύρου στα καρκινικά βλαστοκύτταρα και η πιθανή σημασία των πολυφαινολών
Εισαγωγή
Τα βλαστοκύτταρα του καρκίνου του προστάτη έχουν την ικανότητα να αυτοανανεώνονται, να σχηματίζουν νέες κυτταρικές αποικίες και σφαιροειδή, να μεταναστεύουν και να συμβάλλουν στη διατήρηση και εξέλιξη του όγκου. Για τον χαρακτηρισμό ή τον εμπλουτισμό αυτών των κυττάρων έχουν χρησιμοποιηθεί, μεταξύ άλλων, οι δείκτες CD44 και CD133, αν και κανένας από τους δύο δεν αποτελεί από μόνος του απόλυτα ειδικό δείκτη καρκινικών βλαστοκυττάρων [1,2].
Τα τελευταία χρόνια έχει αποκτήσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ένας διαφορετικός μηχανισμός που συνδέει τον μεταβολισμό του ψευδαργύρου με τη βιολογία των καρκινικών βλαστοκυττάρων του προστάτη (Prostate Cancer Stem Cells, PCSCs). Ο ψευδάργυρος δεν αποτελεί απλώς ένα απαραίτητο ιχνοστοιχείο για τη λειτουργία του προστάτη. Η ενδοκυττάρια συγκέντρωση του Zn²⁺ φαίνεται ότι συμμετέχει άμεσα στη ρύθμιση του μεταβολισμού των καρκινικών κυττάρων. Ιδιαίτερα σημαντικός είναι ο μεταφορέας ZIP1, ο οποίος κωδικοποιείται από το γονίδιο SLC39A1 και συμμετέχει στην είσοδο Zn²⁺ στο κύτταρο [3,4].
Η πρόσφατη μελέτη των Ma και συνεργατών, που δημοσιεύθηκε το 2025, έδωσε νέα διάσταση σε αυτή την υπόθεση, συνδέοντας με ιδιαίτερα σαφή τρόπο τον μεταγραφικό παράγοντα ERRα, τον ZIP1, τον ενδοκυττάριο ψευδάργυρο, τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό και τη διατήρηση των χαρακτηριστικών των καρκινικών βλαστοκυττάρων του προστάτη [5].
Ο ψευδάργυρος και ο ιδιαίτερος μεταβολισμός του φυσιολογικού προστάτη
Ο φυσιολογικός προστάτης χαρακτηρίζεται από ασυνήθιστα υψηλή συγκέντρωση ψευδαργύρου. Η ιδιαιτερότητα αυτή συνδέεται με τον επίσης ιδιαίτερο μεταβολισμό του κιτρικού οξέος στον προστάτη.
Στα φυσιολογικά προστατικά κύτταρα ο Zn²⁺ αναστέλλει τη μιτοχονδριακή ακονιτάση, γνωστή ως ACO2. Με τον τρόπο αυτό περιορίζεται η οξείδωση του κιτρικού οξέος στον κύκλο του Krebs και ευνοείται η συσσώρευση κιτρικού οξέος, ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του φυσιολογικού προστατικού μεταβολισμού [3,4].
Κατά την καρκινογένεση παρατηρείται σημαντική μεταβολή αυτής της κατάστασης. Τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη παρουσιάζουν χαμηλότερη ενδοκυττάρια συγκέντρωση ψευδαργύρου και αυξημένη δραστηριότητα της ακονιτάσης. Έτσι, το κιτρικό οξύ δεν συσσωρεύεται πλέον στον ίδιο βαθμό, αλλά εισέρχεται αποτελεσματικότερα στον κύκλο του Krebs και οξειδώνεται.
Με απλουστευμένη μορφή:
Zn²⁺ ↓ → ACO2 ↑ → οξείδωση κιτρικού οξέος ↑ → κύκλος του Krebs και οξειδωτική φωσφορυλίωση ↑
Η μεταβολική αυτή μετατόπιση προσφέρει στα καρκινικά κύτταρα μεγαλύτερη δυνατότητα παραγωγής ενέργειας και αποτελεί μία από τις σημαντικές διαφορές μεταξύ φυσιολογικού και καρκινικού προστατικού κυττάρου [3-5].
Ο ZIP1 και η απώλεια του ψευδαργύρου στα καρκινικά κύτταρα
Ένας από τους βασικούς μεταφορείς που ρυθμίζουν την είσοδο του ψευδαργύρου στα κύτταρα είναι ο ZIP1. Ονομάζεται επίσης SLC39A1 και ανήκει στην οικογένεια των πρωτεϊνών μεταφοράς ψευδαργύρου και σιδήρου.
Στον φυσιολογικό προστάτη η έκφραση του ZIP1 είναι σημαντική για τη διατήρηση της υψηλής συγκέντρωσης Zn²⁺. Αντίθετα, κατά την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη η έκφραση του ZIP1 συχνά μειώνεται, με αποτέλεσμα να περιορίζεται η είσοδος Zn²⁺ στα κύτταρα [3,4].
Η σημασία αυτής της μεταβολής δεν είναι μόνο ότι «ο καρκίνος έχει λιγότερο ψευδάργυρο». Η απώλεια του Zn²⁺ μεταβάλλει ολόκληρη τη μεταβολική λειτουργία του καρκινικού κυττάρου, καθώς απελευθερώνεται η ανασταλτική επίδραση του Zn²⁺ πάνω στην ACO2.
Έτσι:
ZIP1 ↓ → Zn²⁺ ↓ → ACO2 ↑ → οξείδωση κιτρικού οξέος ↑ → οξειδωτική φωσφορυλίωση ↑
Η πρόσφατη έρευνα δείχνει ότι αυτή η μεταβολική προσαρμογή δεν αφορά μόνο τα συνηθισμένα καρκινικά κύτταρα, αλλά μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για τα κύτταρα με χαρακτηριστικά καρκινικών βλαστοκυττάρων [5].
ERRα: Ο συνδετικός κρίκος μεταξύ ψευδαργύρου και καρκινικών βλαστοκυττάρων
Η σημαντικότερη πρόσφατη εξέλιξη προέρχεται από τη μελέτη των Ma και συνεργατών, η οποία δημοσιεύθηκε στο Cell Death & Disease το 2025 [5].
Οι ερευνητές μελέτησαν καρκινικά κύτταρα του προστάτη με χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρων, χρησιμοποιώντας τις κυτταρικές σειρές DU145, PC3 και LNCaP και μοντέλα προστατοσφαιριδίων. Διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα με εντονότερα χαρακτηριστικά βλαστοκυτταρικότητας εμφάνιζαν αυξημένη δραστηριότητα του υποδοχέα των οιστρογόνων ERRα [5].
Ο ERRα είναι ένας πυρηνικός υποδοχέας που ρυθμίζει γονίδια τα οποία σχετίζονται κυρίως με τον κυτταρικό ενεργειακό μεταβολισμό και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων.
Το ιδιαίτερα σημαντικό εύρημα της μελέτης ήταν ότι ο ERRα δεν συνδεόταν απλώς στατιστικά με χαμηλό ZIP1. Οι ερευνητές έδειξαν ότι ο ERRα μπορεί να προσδένεται στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου SLC39A1 και να καταστέλλει τη μεταγραφή του ZIP1 [5].
Με άλλα λόγια:
ERRα ↑ → ZIP1 ↓ → Zn²⁺ ↓
Ταυτόχρονα, ο ERRα αυξάνει την έκφραση της ACO2:
ERRα ↑ → ACO2 ↑
Οι δύο αυτές δράσεις συνεργάζονται μεταβολικά. Η μείωση του Zn²⁺ επιτρέπει μεγαλύτερη δραστηριότητα της ακονιτάσης, ενώ η αύξηση της ACO2 ενισχύει ακόμη περισσότερο την οξείδωση του κιτρικού οξέος.
Το τελικό αποτέλεσμα είναι:
ERRα ↑ → ZIP1 ↓ → Zn²⁺ ↓ → ACO2/οξειδωτική φωσφορυλίωση ↑ → ενεργειακή υποστήριξη του φαινοτύπου των PCSCs
Αυτό αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα νέα στοιχεία στη μελέτη του μεταβολισμού των καρκινικών βλαστοκυττάρων του προστάτη [5].
Τι συμβαίνει όταν αποκατασταθεί η ενδοκυττάρια διαθεσιμότητα ψευδαργύρου;
Η μελέτη των Ma και συνεργατών δεν περιορίστηκε στην παρατήρηση της σχέσης ERRα–ZIP1. Οι ερευνητές πραγματοποίησαν λειτουργικά πειράματα για να εξετάσουν αν η αύξηση του ενδοκυττάριου Zn²⁺ μπορεί πράγματι να επηρεάσει τα PCSCs [5].
Χρησιμοποίησαν την κλιοκινόλη, μία ουσία με ιονοφόρες ιδιότητες ως προς τον ψευδάργυρο, σε συνδυασμό με Zn²⁺. Με αυτόν τον τρόπο αυξήθηκε η διαθεσιμότητα Zn²⁺ μέσα στα καρκινικά κύτταρα.
Το αποτέλεσμα ήταν αξιοσημείωτο: Μειώθηκε ο σχηματισμός προστατοσφαιριδίων και μειώθηκε η ογκογονικότητα σε πειραματικά μοντέλα [5].
Το εύρημα αυτό είναι σημαντικό, διότι παρέχει λειτουργική ένδειξη ότι η αποκατάσταση της ενδοκυττάριας διαθεσιμότητας Zn²⁺ μπορεί να καταστείλει χαρακτηριστικά των PCSCs.
Πρέπει, ωστόσο, να γίνει μία σημαντική διευκρίνιση. Η μελέτη δεν απέδειξε ότι η δράση του Zn²⁺ στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη με χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρων οφείλεται αποκλειστικά στην πρόκληση απόπτωσης. Το κύριο εύρημα ήταν η καταστολή της βλαστοκυτταρικότητας, της ικανότητας σχηματισμού σφαιροειδών και της ογκογονικότητας [5].
Ο ψευδάργυρος μπορεί επίσης να προκαλέσει απόπτωση στα καρκινικά κύτταρα
Η σχέση ψευδαργύρου και απόπτωσης στον καρκίνο του προστάτη είναι παλαιότερη από τη μελέτη του 2025.
Οι Costello, Franklin και συνεργάτες είχαν ήδη δείξει ότι η αύξηση του ενδοκυττάριου Zn²⁺ στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη μπορεί να επηρεάσει άμεσα τα μιτοχόνδρια και να ενεργοποιήσει μηχανισμούς μιτοχονδριακής απόπτωσης [6,7].
Η διαδικασία μπορεί να περιλαμβάνει:
Zn²⁺ ↑ → μιτοχονδριακή δυσλειτουργία → απελευθέρωση κυτοχρώματος c → ενεργοποίηση κασπασών → απόπτωση
Επομένως, ο ψευδάργυρος μπορεί να επηρεάζει τον καρκίνο του προστάτη με δύο διαφορετικούς τρόπους. Σε χαμηλές ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις, η απώλεια Zn²⁺ μπορεί να ευνοεί τον μεταβολικό αναπρογραμματισμό των καρκινικών κυττάρων. Σε υψηλότερη ενδοκυττάρια διαθεσιμότητα, αντίθετα, ο Zn²⁺ μπορεί να προκαλέσει κυτταρική καταπόνηση και μιτοχονδριακή απόπτωση [5-7].
Αυτό εξηγεί γιατί δεν είναι σωστό να θεωρούμε ότι «όσο περισσότερο ψευδάργυρο λαμβάνει κάποιος τόσο καλύτερα». Η βιολογική δράση εξαρτάται από την ενδοκυττάρια συγκέντρωση, τη μορφή του Zn²⁺, τους μεταφορείς και το κυτταρικό περιβάλλον.
EGCG: Μια πολυφαινόλη με δράση στα καρκινικά βλαστοκύτταρα
Η επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική, γνωστή ως EGCG, είναι η κυριότερη κατεχίνη του πράσινου τσαγιού και έχει μελετηθεί εκτενώς στον καρκίνο του προστάτη.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η μελέτη των Tang και συνεργατών, στην οποία απομονώθηκαν CD44⁺/CD133⁺ καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη από κυτταρικές σειρές PC3 και LNCaP, καθώς και καρκινικά βλαστοκύτταρα από πρωτοπαθείς ανθρώπινους όγκους του προστάτη [8].
Η EGCG μείωσε την ικανότητα των κυττάρων αυτών να αυτοανανεώνονται και να σχηματίζουν σφαιροειδή. Παράλληλα προκάλεσε αποπτωτική σηματοδότηση, με αύξηση της δραστηριότητας των κασπασών-3/7 και μείωση αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών όπως Bcl-2, survivin και XIAP [8].
Η δράση της δεν περιορίστηκε στην απόπτωση. Η EGCG ανέστειλε επίσης μηχανισμούς που συνδέονται με την επιθετικότητα και τη μετάσταση των PCSCs, μειώνοντας την έκφραση vimentin, Snail και Slug και περιορίζοντας την πυρηνική β-catenin και τη δραστηριότητα του LEF-1/TCF [8].
Επομένως, η EGCG φαίνεται να επηρεάζει τα PCSCs σε περισσότερα από ένα επίπεδα:
EGCG → βλαστοκυτταρικότητα ↓ + σχηματισμός σφαιροειδών ↓ + επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάβαση ↓ + κυτταρική μετανάστευση και διήθηση ↓ + απόπτωση ↑ [8]
Τα ευρήματα αυτά είναι προκλινικά και δεν σημαίνουν ότι η κατανάλωση πράσινου τσαγιού μπορεί να αντικαταστήσει τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.
Κουερσετίνη και καρκινικά κύτταρα του προστάτη με χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρων
Παρόμοιο ενδιαφέρον έχει προκαλέσει η κουερσετίνη, ένα φλαβονοειδές που βρίσκεται σε διάφορα φυτικά τρόφιμα.
Σε μελέτη που εξέτασε ειδικά καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη, οι ερευνητές απομόνωσαν CD44⁺/CD133⁺ κύτταρα από PC3 και CD44⁺ κύτταρα από LNCaP. Η κουερσετίνη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων αυτών και μείωσε τον σχηματισμό σφαιροειδών, ενώ παράλληλα προκάλεσε απόπτωση και ανέστειλε τη μετανάστευση [9].
Η δράση της συνδεόταν με μεταβολές στα μονοπάτια PI3K/AKT και MAPK/ERK, καθώς και με μείωση παραγόντων που σχετίζονται με την επιβίωση και την ανθεκτικότητα των καρκινικών κυττάρων [9].
Πιο πρόσφατα, έχει εξεταστεί και η χρήση συστημάτων στοχευμένης μεταφοράς κουερσετίνης προς κύτταρα που εκφράζουν CD44. Σε μελέτη του 2023, νανολιποσώματα κουερσετίνης τροποποιημένα με υαλουρονικό οξύ παρουσίασαν σημαντικά ισχυρότερη δράση έναντι των PC3 κυττάρων από την ελεύθερη κουερσετίνη και μείωσαν την έκφραση CD44, Oct3/4 και Wnt σε σφαιροειδή όγκου [10].
Το αποτέλεσμα αυτό είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον, διότι δείχνει ότι η βιοδιαθεσιμότητα και η στοχευμένη μεταφορά της κουερσετίνης μπορεί να είναι εξίσου σημαντική με την ίδια τη βιολογική δραστικότητα της ουσίας.
EGCG και κουερσετίνη: Γιατί ο συνδυασμός έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον;
Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα ευρήματα της βιβλιογραφίας είναι ότι η EGCG και η κουερσετίνη μπορούν να παρουσιάσουν συνεργική δράση.
Στη μελέτη των Tang και συνεργατών ο συνδυασμός τους ήταν αποτελεσματικότερος από τις μεμονωμένες ουσίες στην αναστολή της αυτοανανέωσης των καρκινικών βλαστοκυττάρων του προστάτη, στην πρόκληση απόπτωσης και στην αναστολή μετανάστευσης και διήθησης [8].
Ένας διαφορετικός μηχανισμός συνεργασίας έχει επίσης περιγραφεί σε PC3 και LNCaP (Lymph Node Carcinoma of the Prostate). Η κουερσετίνη μπορεί να αναστείλει την κατεχόλη-Ο-μεθυλοτρανσφεράση (COMT), μειώνοντας τη μεθυλίωση της EGCG. Με τον τρόπο αυτό αυξήθηκαν οι ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις EGCG και ενισχύθηκε η αντιπολλαπλασιαστική δράση του συνδυασμού [11].
Επομένως, η συνεργασία δεν χρειάζεται να οφείλεται σε έναν μόνο μηχανισμό. Μπορεί να προκύπτει από τη συνδυασμένη επίδραση σε διαφορετικά μονοπάτια και από τη μεταβολή της ενδοκυττάριας διαθεσιμότητας της EGCG.
EGCG και Zn²⁺: Μια ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα σχέση
Η σύνδεση της EGCG με τον ψευδάργυρο έχει μελετηθεί ειδικά σε κύτταρα PC3.
Οι Yang και συνεργάτες έδειξαν ότι ο ελεύθερος Zn²⁺ μπορούσε να ενισχύσει την ανασταλτική δράση της EGCG στην ανάπτυξη των PC3 κυττάρων [12]. Σε μεταγενέστερη μελέτη εξετάστηκε ειδικότερα η επίδραση του συνδυασμού EGCG και Zn²⁺ στα μιτοχόνδρια και βρέθηκαν εντονότερες διαταραχές της μιτοχονδριακής λειτουργίας παρουσία ελεύθερου Zn²⁺ [13].
Ιδιαίτερα σημαντικό είναι ότι η μορφή του ψευδαργύρου έχει σημασία. Ο ελεύθερος Zn²⁺ ενίσχυσε την κυτταροτοξικότητα της EGCG, ενώ το προδιαμορφωμένο σύμπλοκο ψευδαργύρου–EGCG δεν παρουσίασε την ίδια βιολογική συμπεριφορά [12].
Επομένως:
ελεύθερος Zn²⁺ + EGCG → ισχυρότερη δράση σε PC3
δεν σημαίνει απαραίτητα:
έτοιμο σύμπλοκο ψευδαργύρου–EGCG → ισχυρότερη δράση
Η διαφορά αυτή είναι σημαντική για την κατανόηση της βιοδιαθεσιμότητας και της κυτταρικής μεταφοράς του Zn²⁺.
Οι πολυφαινόλες μπορούν να επηρεάσουν την ομοιόσταση του ψευδαργύρου
Υπάρχει ακόμη ένας ενδιαφέρων μηχανισμός.
Η κουερσετίνη και η EGCG έχουν εμφανίσει ικανότητα να σχηματίζουν σύμπλοκα με Zn²⁺ και να λειτουργούν ως ιονοφόρα ψευδαργύρου σε πειραματικά μοντέλα [14].
Με απλά λόγια, μια τέτοια δράση μπορεί θεωρητικά να διευκολύνει τη μεταφορά Zn²⁺ μέσα από λιπιδικές μεμβράνες.
Αυτό όμως δεν πρέπει να μεταφράζεται αυτόματα σε θεραπευτική δράση στον άνθρωπο. Τα πειράματα αυτά έχουν πραγματοποιηθεί κυρίως σε κυτταρικά ή λιποσωμικά μοντέλα και δεν έχει αποδειχθεί ότι η ίδια διαδικασία συμβαίνει στον ίδιο βαθμό στα καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη [14].
Η κρίσιμη σύνδεση: EGCG, Zn²⁺ και ZIP1
Σε αυτό το σημείο συναντώνται δύο διαφορετικές γραμμές έρευνας.
Η πρώτη έχει αποδείξει:
ERRα ↑ → ZIP1 ↓ → Zn²⁺ ↓ → ACO2/οξειδωτική φωσφορυλίωση ↑ → βλαστοκυτταρικότητα των PCSCs ↑ [5]
Η δεύτερη έχει δείξει:
EGCG → βλαστοκυτταρικότητα των PCSCs ↓ + απόπτωση ↑ [8]
και:
EGCG + Zn²⁺ → ισχυρότερη μιτοχονδριακή κυτταροτοξικότητα σε PC3 [12,13].
Το ερώτημα που προκύπτει είναι αν οι δύο μηχανισμοί συνδέονται.
Θα μπορούσε, θεωρητικά, να υπάρχει η εξής αλληλουχία:
EGCG → ERRα ↓ → ZIP1 ↑ → Zn²⁺ ↑ → ACO2 ↓ → οξειδωτική φωσφορυλίωση ↓ → βλαστοκυτταρικότητα των PCSCs ↓
Εάν παράλληλα η EGCG διευκολύνει την ενδοκυττάρια διαθεσιμότητα του Zn²⁺, θα μπορούσε να προκύψει ακόμη ισχυρότερη επίδραση:
EGCG + Zn²⁺ → ενδοκυττάριος Zn²⁺ ↑ → μιτοχονδριακή καταπόνηση/απόπτωση ↑
Το σημαντικό όμως είναι ότι αυτή η πλήρης αλυσίδα δεν έχει ακόμη αποδειχθεί στον καρκίνο του προστάτη.
Δεν υπάρχει μέχρι σήμερα δημοσιευμένη μελέτη που να έχει δείξει ταυτόχρονα στα ίδια καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη:
EGCG + Zn²⁺ → ERRα → ZIP1 → Zn²⁺ → ACO2 → οξειδωτική φωσφορυλίωση → CD44/CD133 → σφαιροειδή → απόπτωση.
Αυτό αποτελεί ένα σημαντικό ερευνητικό κενό.
Και τι γνωρίζουμε για την κουερσετίνη;
Η κουερσετίνη παρουσιάζει αντίστοιχα ενδιαφέρουσα θέση στην υπόθεση.
Έχει ήδη αποδειχθεί ότι μπορεί να επηρεάσει καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη, συμπεριλαμβανομένων CD44⁺/CD133⁺ κυττάρων, και να μειώσει τη δημιουργία σφαιροειδών, την επιβίωση και τη μετανάστευση [9].
Επίσης, η κουερσετίνη μπορεί να συνεργάζεται με την EGCG, αυξάνοντας την ενδοκυττάρια διαθεσιμότητα της EGCG και περιορίζοντας τη μεθυλίωσή της [11].
Υπάρχει επομένως μία λογική βάση για την υπόθεση ότι:
κουερσετίνη + EGCG → ισχυρότερη δράση στα PCSCs
και, ανεξάρτητα:
κουερσετίνη + Zn²⁺ → πιθανή αύξηση της ενδοκυττάριας διαθεσιμότητας Zn²⁺ [14].
Αυτό όμως δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ως ενιαίος μηχανισμός στα καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη.
Η κάπαρη και ο καρκίνος του προστάτη
Η κάπαρη, Capparis spinosa, έχει ιδιαίτερο διατροφικό ενδιαφέρον επειδή περιέχει φλαβονοειδή και άλλες πολυφαινολικές ενώσεις, μεταξύ των οποίων παράγωγα της κουερσετίνης.
Το γεγονός αυτό έχει οδηγήσει σε ενδιαφέρον για πιθανές αντικαρκινικές ιδιότητες της κάπαρης. Ωστόσο, είναι σημαντικό να ξεχωρίσουμε την κατανάλωση του τροφίμου από τη φαρμακολογική δράση ενός εκχυλίσματος ή μιας καθαρής ουσίας.
Μια νέα μελέτη του 2026 εξέτασε μεθανολικό εκχύλισμα του Capparis spinosa σε PC3 καρκινικά κύτταρα του προστάτη με χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρων [15]. Το εκχύλισμα παρουσίασε κυτταροτοξικότητα, μείωσε τον σχηματισμό αποικιών περίπου κατά 70%, ανέστειλε τη μετανάστευση και προκάλεσε μεταβολές στον λόγο Bcl-2/Bax συμβατές με ενεργοποίηση μιτοχονδριακής απόπτωσης [15].
Η μελέτη αυτή είναι ενδιαφέρουσα, αλλά δεν πρέπει να υπερερμηνευθεί. Δεν απέδειξε ότι η κατανάλωση κάπαρης μειώνει τον καρκίνο του προστάτη στον άνθρωπο και δεν εξέτασε τον άξονα ZIP1–Zn²⁺–ERRα ούτε ειδικά CD44⁺/CD133⁺ καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη [15].
Επομένως, η σημερινή θέση της κάπαρης είναι:
Εκχύλισμα Capparis spinosa → κυτταροτοξικότητα/απόπτωση σε PC3 in vitro
και όχι:
κάπαρη → ZIP1 ↑ → Zn²⁺ ↑ → εξάλειψη PCSCs → PSA ↓.
Η δεύτερη αλυσίδα παραμένει υπόθεση.
Μπορεί ο συνδυασμός κουερσετίνης, EGCG και Zn²⁺ να στοχεύσει τα PCSCs;
Με βάση τα σημερινά δεδομένα, υπάρχει ένα ιδιαίτερα ενδιαφέρον θεωρητικό μοντέλο.
Η EGCG και η κουερσετίνη μπορούν να επηρεάσουν πολλαπλά μονοπάτια που συνδέονται με τη διατήρηση των PCSCs, ενώ ο Zn²⁺ φαίνεται να αποτελεί σημαντικό ρυθμιστή του μεταβολικού φαινοτύπου τους.
Θεωρητικά, θα μπορούσε να υπάρχει η ακόλουθη αλληλουχία:
EGCG/κουερσετίνη → σηματοδότηση βλαστοκυτταρικότητας ↓
παράλληλα με:
EGCG/κουερσετίνη + Zn²⁺ → ενδοκυττάριος Zn²⁺ ↑
και, εφόσον επιβεβαιωθεί η σύνδεση με ERRα και ZIP1:
ERRα ↓ → ZIP1 ↑ → Zn²⁺ ↑
Με αποτέλεσμα:
Zn²⁺ ↑ → ACO2 ↓ → οξείδωση κιτρικού οξέος ↓ → οξειδωτική φωσφορυλίωση ↓ → ATP ↓ → βλαστοκυτταρικότητα PCSCs ↓
και σε υψηλότερη ενδοκυττάρια διαθεσιμότητα Zn²⁺:
Zn²⁺ ↑ → μιτοχονδριακή καταπόνηση → κυτόχρωμα c → κασπάσες → απόπτωση.
Αυτό το μοντέλο είναι επιστημονικά ενδιαφέρον επειδή συνδυάζει δύο διαφορετικές πλευρές της βιολογίας του καρκίνου: τη σηματοδότηση της βλαστοκυτταρικότητας και τον μεταβολισμό του Zn²⁺.
Δεν αποτελεί όμως ακόμη αποδεδειγμένη θεραπευτική στρατηγική.
Τι θα έπρεπε να αποδείξει μια νέα μελέτη;
Για να απαντηθεί οριστικά το ερώτημα, θα χρειαζόταν μια μελέτη που θα εξέταζε στα ίδια καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη την επίδραση της EGCG, της κουερσετίνης και του Zn²⁺, μεμονωμένα και σε συνδυασμό.
Ιδιαίτερη σημασία θα είχε να μετρηθούν ταυτόχρονα η έκφραση των CD44 και CD133, ο σχηματισμός πρωτογενών και δευτερογενών σφαιροειδών, η αυτοανανέωση, η έκφραση ZIP1 και ZIP4, η ενδοκυττάρια συγκέντρωση Zn²⁺, ο ERRα, η ACO2, η κατανάλωση οξυγόνου, η οξειδωτική φωσφορυλίωση και το ATP.
Παράλληλα θα έπρεπε να μετρηθούν κλασικοί δείκτες απόπτωσης, όπως Bax/Bcl-2, κυτόχρωμα c, κασπάση-9 και κασπάση-3/7.
Μια τέτοια μελέτη θα μπορούσε να απαντήσει στο κρίσιμο ερώτημα:
Η αύξηση της ενδοκυττάριας διαθεσιμότητας Zn²⁺ από EGCG ή κουερσετίνη λειτουργεί πράγματι μέσω ZIP1 και ERRα για να καταστείλει τον μεταβολισμό και τη βλαστοκυτταρικότητα των PCSCs;
Μέχρι σήμερα, αυτό δεν έχει αποδειχθεί.
Τι σημαίνουν όλα αυτά για το PSA;
Εδώ χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή.
Το PSA είναι ένας κλινικός βιοδείκτης που χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της νόσου, αλλά δεν αποτελεί άμεσο μέτρο του αριθμού των καρκινικών βλαστοκυττάρων.
Επομένως, ακόμη και αν μια ουσία μειώνει σε εργαστηριακό μοντέλο τα CD44⁺/CD133⁺ PCSCs ή τον σχηματισμό σφαιροειδών, δεν μπορούμε να συμπεράνουμε ότι θα μειώσει και το PSA ενός ασθενούς.
Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει επαρκής κλινική τεκμηρίωση ότι η EGCG, η κουερσετίνη, η κάπαρη ή ο συνδυασμός τους με ψευδάργυρο μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία για τη μείωση του PSA σε ασθενείς με εγκατεστημένο καρκίνο του προστάτη.
Επομένως, τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να θεωρούνται προκλινικά. Είναι πολύ ενδιαφέροντα για την κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου και για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών, αλλά δεν μπορούν να υποκαταστήσουν την καθιερωμένη ογκολογική θεραπεία.
Συμπέρασμα
Η σύγχρονη έρευνα αποκαλύπτει ότι ο ψευδάργυρος δεν αποτελεί απλώς ένα ιχνοστοιχείο που βρίσκεται σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις στον καρκίνο του προστάτη. Φαίνεται να αποτελεί σημαντικό ρυθμιστή του μεταβολικού περιβάλλοντος μέσα στο οποίο επιβιώνουν και αναπτύσσονται τα καρκινικά κύτταρα.
Ιδιαίτερα σημαντική είναι η πρόσφατη ανακάλυψη ότι ο ERRα μπορεί να καταστέλλει τον ZIP1, μειώνοντας την είσοδο Zn²⁺ στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη με χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρων. Η μείωση του Zn²⁺ επιτρέπει αυξημένη δραστηριότητα της ACO2 και ενισχύει τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό και την οξειδωτική φωσφορυλίωση, γεγονός που φαίνεται να υποστηρίζει τη διατήρηση της βλαστοκυτταρικότητας [5].
Παράλληλα, η EGCG έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει άμεσα CD44⁺/CD133⁺ καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη, μειώνοντας την αυτοανανέωση, τον σχηματισμό σφαιροειδών, την επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάβαση και την κυτταρική μετανάστευση και αυξάνοντας την απόπτωση [8]. Η κουερσετίνη παρουσιάζει επίσης δράση έναντι καρκινικών βλαστοκυττάρων του προστάτη και μπορεί να συνεργάζεται με την EGCG [8,9,11].
Ακόμη πιο ενδιαφέρον είναι ότι ο ελεύθερος Zn²⁺ μπορεί να ενισχύσει την κυτταροτοξική και μιτοχονδριακή δράση της EGCG σε PC3 κύτταρα [12,13].
Έτσι, σήμερα μπορούμε να περιγράψουμε έναν πολλά υποσχόμενο αλλά ακόμη μη πλήρως αποδεδειγμένο ερευνητικό άξονα:
ERRα ↑ → ZIP1 ↓ → Zn²⁺ ↓ → ACO2/οξειδωτική φωσφορυλίωση ↑ → βλαστοκυτταρικότητα PCSCs ↑
και, αντίστροφα, θεωρητικά:
ZIP1/Zn²⁺ ↑ → ACO2/οξειδωτική φωσφορυλίωση ↓ → βλαστοκυτταρικότητα PCSCs ↓
Η EGCG και η κουερσετίνη είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσες επειδή μπορούν να επηρεάζουν ταυτόχρονα πολλαπλά μονοπάτια των PCSCs και, στην περίπτωση της EGCG, να συνεργάζονται με τον ελεύθερο Zn²⁺ σε πειραματικά μοντέλα.
Η κάπαρη προσθέτει ένα ενδιαφέρον διατροφικό στοιχείο, καθώς περιέχει κουερσετίνη και άλλες πολυφαινόλες και ένα πρόσφατο πείραμα έδειξε ότι εκχύλισμα Capparis spinosa παρουσιάζει κυτταροτοξική και αντι-μεταναστευτική δράση σε PC3 κύτταρα [15]. Δεν υπάρχει όμως ακόμη απόδειξη ότι η κατανάλωση κάπαρης αυξάνει τον ZIP1 ή τον ενδοκυττάριο Zn²⁺ των καρκινικών βλαστοκυττάρων του προστάτη.
Το σημαντικότερο συμπέρασμα είναι επομένως ότι έχουμε πλέον αρκετά ισχυρά επιμέρους ευρήματα για να θεωρήσουμε τον άξονα Zn²⁺–ZIP1–ERRα–ACO2 ως σημαντικό πεδίο έρευνας στα καρκινικά βλαστοκύτταρα του προστάτη, αλλά δεν έχουμε ακόμη την τελική μελέτη που θα συνδέσει EGCG ή κουερσετίνη με αυτόν τον άξονα και θα αποδείξει ότι ο συνδυασμός μπορεί να εξαλείψει τα PCSCs ή να μειώσει το PSA σε ασθενείς.
Αυτό ακριβώς είναι το σημείο στο οποίο η σύγχρονη έρευνα μπορεί να κάνει το επόμενο βήμα.
Βιβλιογραφία
- Zhou J, et al. Prostate cancer stem cells: an updated mini-review. Mol Biol Rep. 2024.
- Dembinski JL, Krauss S. Characterization and identification of cancer stem cells in prostate cancer. Stem Cells Int. 2012.
- Costello LC, Franklin RB. The clinical relevance of the metabolism of prostate cancer cells: zinc and citrate. Mol Cancer. 2006.
- Franklin RB, Costello LC. The important role of the apoptotic effects of zinc in prostate cancer. Mol Cancer. 2007.
- Ma T, Xie W, Xu Z, Gao W, Zhou J, Wang Y, Chan FL. Estrogen-related receptor alpha (ERRα) controls the stemness and cellular energetics of prostate cancer cells via its direct regulation of citrate metabolism and zinc transportation. Cell Death Dis. 2025;16:154. doi:10.1038/s41419-025-07460-z.
- Costello LC, Franklin RB. Zinc induces mitochondria apoptogenesis in prostate cells. Prostate. 2000;44(3):239-246.
- Feng P, Li TL, Guan ZX, Franklin RB, Costello LC. Direct effect of zinc on mitochondrial apoptogenesis in prostate cells. Prostate. 2002;52(4):311-318.
- Tang SN, Singh C, Nall D, Meeker D, Shankar S, Srivastava RK. The dietary bioflavonoid quercetin synergizes with epigallocatechin gallate (EGCG) to inhibit prostate cancer stem cell characteristics, invasion, migration and epithelial-mesenchymal transition. PLoS One. 2010;5(10). doi:10.1371/journal.pone.0013572.
- Aydinlik S, et al. Midkine downregulation increases the efficacy of quercetin on prostate cancer stem cell survival and migration through PI3K/AKT and MAPK/ERK pathway. J Cell Biochem. 2018.
- Turkekul K, Erdogan S. Potent suppression of prostate cancer cell growth and eradication of cancer stem cells by CD44-targeted nanoliposome-quercetin nanoparticles. J Cancer Prev. 2023;28(4):160-174. doi:10.15430/JCP.2023.28.4.160.
- Wang P, Heber D, Henning SM. Quercetin increased the antiproliferative activity of green tea polyphenol (-)-epigallocatechin gallate in prostate cancer cells. Nutr Cancer. 2012;64(4):580-587. doi:10.1080/01635581.2012.661514.
- Yang J, Yu H, Sun S, Zhang L, Das UN, Ruan H, et al. Free Zn(2+) enhances inhibitory effects of EGCG on the growth of PC-3 cells. Biol Trace Elem Res. 2008.
- Yang J, Yu H, Sun S, Zhang L, Das UN, Ruan H, et al. Mechanism of free Zn(2+) enhancing inhibitory effects of EGCG on the growth of PC-3 cells: interactions with mitochondria. Biol Trace Elem Res. 2009;131(1):62-72. doi:10.1007/s12011-009-8362-5.
- Dabbagh-Bazarbachi H, Clergeaud G, Quesada IM, Ortiz M, O'Sullivan CK, Fernández-Larrea JB. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;62(32):8085-8093. doi:10.1021/jf5014633.
- Hacioglu N, Türkoğlu Dülger A, Kockar F. Dual in vitro and in silico evaluation of the apoptosis-inducing and migration-inhibiting potential of Capparis spinosa methanol extract in prostate cancer cells. Cytotechnology. 2026;78(2):51. doi:10.1007/s10616-026-00918-8.
Σημείωση: Το παρόν επιστημονικό άρθρο γράφτηκε για λόγους ενημέρωσης των ιατρών και των λοιπών επιστημόνων υγείας και δεν αποτελεί μέσο διάγνωσης ή αντιμετώπισης ή πρόληψης ασθενειών, ούτε αποτελεί ιατρική συμβουλή για ασθενείς, από τον συγγραφέα ή τους συγγραφείς του άρθρου.
Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.
Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση, παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας
Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.
|
|
