Dostarlimab στον καρκίνο του ορθού: μπορεί η ανοσοθεραπεία να καταργήσει το χειρουργείο και τη χημειοθεραπεία;

Υπό των Δρ. Δημητρίου Ν. Γκέλη - MD, ORL, DDS, PhD, Medical Life Coach, Αικατερίνη Γκέλη - MD, Radiologist

Μια εντυπωσιακή αλλαγή στην αντιμετώπιση του καρκίνου του ορθού

Ο όρος «μοριακά καθορισμένος καρκίνος του ορθού» σημαίνει ότι ο καρκίνος δεν περιγράφεται μόνο από την ανατομική του θέση, το στάδιο και την ιστολογική του εικόνα, αλλά και από το συγκεκριμένο μοριακό και γενετικό προφίλ των καρκινικών κυττάρων.
Με απλά λόγια, εξετάζουμε τι έχει συμβεί στο DNA και στους μηχανισμούς σηματοδότησης του όγκου, ώστε να γνωρίζουμε ποιοι βιολογικοί μηχανισμοί τον οδηγούν και ποιες θεραπείες μπορεί να είναι αποτελεσματικές. Μία από τις πιο εντυπωσιακές εξελίξεις της σύγχρονης ογκολογίας αφορά έναν συγκεκριμένο, μοριακά 

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Κ'ορινθος, 6944280764, pharmage2@gmail.com,   www.gelis.gr,  www.pharmagel.gr

Aικατερίνη Γκέλη, Ιατρός, Ακτινοδιαγνωστρια, Άσσος, Κορινθίας

καθορισμένο τύπο καρκίνου του ορθού. Το dostarlimab, ένας αναστολέας του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1), έχει προκαλέσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον επειδή σε μικρές, αλλά εξαιρετικά εντυπωσιακές μελέτες οδήγησε σε πλήρη κλινική ανταπόκριση σε όλους σχεδόν ή και όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία.

Η είδηση, ωστόσο, χρειάζεται μία κρίσιμη διευκρίνιση: το dostarlimab δεν αποτελεί θεραπεία για όλους τους καρκίνους του ορθού. Τα εντυπωσιακά αποτελέσματα αφορούν ασθενείς με ανεπάρκεια του συστήματος επιδιόρθωσης ασυμφωνιών του DNA (dMMR) ή υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H). Πρόκειται για έναν ιδιαίτερο μοριακό υπότυπο, ο οποίος αντιπροσωπεύει περίπου το 5–10% των καρκίνων του ορθού [1,2].

Η σημασία της εξέλιξης είναι μεγάλη, επειδή στους κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς η ανοσοθεραπεία ενδέχεται να καταστήσει περιττές θεραπείες που μέχρι σήμερα αποτελούν βασικά στοιχεία της αντιμετώπισης του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του ορθού, όπως η χημειοακτινοθεραπεία και η χειρουργική επέμβαση.

Γιατί οι dMMR/MSI-H όγκοι είναι τόσο ευαίσθητοι στην ανοσοθεραπεία;

Το σύστημα επιδιόρθωσης ασυμφωνιών του DNA λειτουργεί ως ένας μηχανισμός «ελέγχου ποιότητας» κατά την αντιγραφή του γενετικού υλικού. Όταν το σύστημα αυτό είναι ελαττωματικό, συσσωρεύονται πολλές μεταλλάξεις στα καρκινικά κύτταρα και δημιουργούνται νεοαντιγόνα, δηλαδή πρωτεΐνες που διαφέρουν από εκείνες των φυσιολογικών κυττάρων.

Αυτό καθιστά τον όγκο περισσότερο αναγνωρίσιμο από το ανοσοποιητικό σύστημα. Παράλληλα, όμως, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ενεργοποιούν μηχανισμούς ανοσολογικής καταστολής, μεταξύ των οποίων και τον άξονα PD-1/PD-L1. Το dostarlimab δεσμεύει τον PD-1 στα Τ-λεμφοκύτταρα και εμποδίζει αυτό το ανασταλτικό σήμα, επιτρέποντας στα κύτταρα του ανοσοποιητικού να επιτεθούν αποτελεσματικότερα στον όγκο [3,4].

Επομένως, η επιτυχία του dostarlimab δεν είναι τυχαία. Βασίζεται στον συνδυασμό δύο παραγόντων: από τη μία πλευρά, ο dMMR/MSI-H όγκος είναι ιδιαίτερα «ορατός» στο ανοσοποιητικό σύστημα και, από την άλλη, η αναστολή του PD-1 αφαιρεί ένα σημαντικό ανοσολογικό «φρένο».

Η μελέτη που προκάλεσε παγκόσμιο ενδιαφέρον

Η πρώτη μεγάλη δημοσίευση προήλθε από το Memorial Sloan Kettering Cancer Center και δημοσιεύθηκε το 2022 στο New England Journal of Medicine. Η μελέτη περιέλαβε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο dMMR καρκίνο του ορθού, οι οποίοι έλαβαν dostarlimab χωρίς την κλασική αρχική προσέγγιση χημειοακτινοθεραπείας και χειρουργικής επέμβασης [5].

Στους πρώτους 12 ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει τουλάχιστον έξι μήνες θεραπείας, παρατηρήθηκε πλήρης κλινική ανταπόκριση σε όλους. Δεν υπήρχαν πλέον ενδείξεις όγκου στη μαγνητική τομογραφία, στην ενδοσκόπηση ή στη δακτυλική εξέταση, ενώ όπου πραγματοποιήθηκε βιοψία δεν ανιχνεύθηκε καρκίνος [5].

Το πιο εντυπωσιακό στοιχείο ήταν ότι κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν χρειάστηκε στη συνέχεια χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν τόσο εντυπωσιακά ώστε προκάλεσαν συζήτηση για μία πιθανή αλλαγή του θεραπευτικού παραδείγματος στον συγκεκριμένο μοριακό υπότυπο του καρκίνου του ορθού.

Χρειάζεται όμως να υπογραμμιστεί ότι η «πλήρης κλινική ανταπόκριση» δεν σημαίνει απολύτως και ιστολογικά αποδεδειγμένη εξαφάνιση κάθε καρκινικού κυττάρου. Πρόκειται για την απουσία ανιχνεύσιμης νόσου με τις διαθέσιμες κλινικές, ενδοσκοπικές και απεικονιστικές μεθόδους. Για τον λόγο αυτό απαιτείται ιδιαίτερα στενή και μακροχρόνια παρακολούθηση [5].

Τα δεδομένα του ASCO και η διατήρηση της ανταπόκρισης

Η αρχική μελέτη συνεχίστηκε και τα νεότερα αποτελέσματα ενίσχυσαν σημαντικά την αισιοδοξία. Στο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας το 2024 παρουσιάστηκαν δεδομένα από μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. Οι ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει τη θεραπεία παρουσίασαν πλήρη κλινική ανταπόκριση, ενώ η ανταπόκριση παρέμενε διατηρούμενη κατά την παρακολούθηση [6].

Ιδιαίτερη σημασία έχει ότι στους πρώτους 24 ασθενείς η μέση διάρκεια παρακολούθησης είχε φθάσει περίπου τους 26 μήνες, χωρίς ένδειξη υποτροπής της νόσου [6]. Συνολικά, τα δεδομένα έδειξαν ότι η εξαφάνιση του όγκου δεν ήταν απλώς μία προσωρινή αντίδραση στη θεραπεία.

Αυτό είναι το ουσιαστικότερο στοιχείο. Στην ογκολογία, το να εξαφανιστεί ένας όγκος είναι σημαντικό, αλλά ακόμη σημαντικότερο είναι να παραμείνει εξαφανισμένος χωρίς να χρειαστεί επιπλέον θεραπεία.

Μπορεί πράγματι να αποφευχθεί το χειρουργείο;

Η δυνατότητα αποφυγής του χειρουργείου είναι ίσως το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό αυτής της θεραπευτικής στρατηγικής. Η κλασική αντιμετώπιση του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του ορθού μπορεί να περιλαμβάνει χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Παρά την αποτελεσματικότητά της, η θεραπεία αυτή μπορεί να έχει σημαντικές μακροχρόνιες επιπτώσεις στη λειτουργία του εντέρου, στην ούρηση και στη σεξουαλική λειτουργία, ενώ σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να απαιτηθεί μόνιμη κολοστομία [7].

Εάν η ανοσοθεραπεία μπορεί να εξαλείψει τον όγκο χωρίς να χρειαστεί χειρουργική επέμβαση, τότε ο ασθενής μπορεί να διατηρήσει το ορθό και να αποφύγει σημαντική χειρουργική νοσηρότητα.

Η προσέγγιση αυτή συνδέεται με τη στρατηγική «παρακολούθηση και αναμονή» (watch and wait). Όταν επιτευχθεί πλήρης κλινική ανταπόκριση, αντί να προχωρήσει ο ασθενής αμέσως σε χειρουργική επέμβαση, παρακολουθείται στενά με ενδοσκόπηση, μαγνητική τομογραφία και κλινική εξέταση. Εάν εμφανιστεί υπολειπόμενη ή υποτροπιάζουσα νόσος, η χειρουργική αντιμετώπιση μπορεί να επανεξεταστεί [7].

Επομένως, το μήνυμα δεν είναι ότι «το χειρουργείο δεν χρειάζεται πλέον». Είναι ότι σε έναν συγκεκριμένο μοριακό υπότυπο και σε ασθενείς που επιτυγχάνουν πλήρη ανταπόκριση, ίσως μπορεί να αποφευχθεί με ασφάλεια.

Τι γνωρίζουμε από τη μελέτη AZUR-1;

Η πιο σημαντική εξέλιξη είναι πλέον η μελέτη AZUR-1, η οποία σχεδιάστηκε για να επιβεβαιώσει τα προηγούμενα ευρήματα σε πολύ μεγαλύτερο πληθυσμό ασθενών με στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ, τοπικά προχωρημένο dMMR/MSI-H καρκίνο του ορθού.

Στη μελέτη εντάχθηκαν 154 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν dostarlimab για έξι μήνες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η διατήρηση πλήρους κλινικής ανταπόκρισης για τουλάχιστον 12 μήνες [8].

Τον Ιούλιο του 2026 η GSK ανακοίνωσε ότι η AZUR-1 πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο, ενισχύοντας σημαντικά την υπόθεση ότι η ανοσοθεραπεία μπορεί να αποτελέσει θεραπεία διατήρησης του οργάνου σε ασθενείς με dMMR/MSI-H καρκίνο του ορθού [8].

Ωστόσο, χρειάζεται προσοχή στην ερμηνεία. Τα νεότερα αποτελέσματα δεν σημαίνουν ότι «154 στους 154 ασθενείς θεραπεύτηκαν». Τα πλήρη αναλυτικά δεδομένα της AZUR-1 δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί ως πλήρες άρθρο σε περιοδικό με κριτές. Επομένως, για τον ασθενή και τον γιατρό, τα αποτελέσματα είναι εξαιρετικά ενθαρρυντικά αλλά πρέπει να αντιμετωπίζονται ως δεδομένα μιας θεραπευτικής στρατηγικής που βρίσκεται ακόμη σε διαδικασία πλήρους επιβεβαίωσης.

Τι γίνεται με τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία;

Η πιθανότητα αποφυγής της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας είναι εξίσου σημαντική. Εάν ένας dMMR/MSI-H όγκος εξαφανίζεται με ανοσοθεραπεία, τότε ενδέχεται να μην υπάρχει ανάγκη για την κλασική πολυτροπική θεραπεία.

Αυτό δεν σημαίνει ότι η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία έχουν καταργηθεί. Για τη μεγάλη πλειονότητα των ασθενών με καρκίνο του ορθού, εξακολουθούν να αποτελούν σημαντικά θεραπευτικά εργαλεία σύμφωνα με το στάδιο και τα χαρακτηριστικά του όγκου [7].

Η αλλαγή αφορά κυρίως τη δυνατότητα εξατομίκευσης της θεραπείας: πριν από τη χορήγηση θεραπείας πρέπει να γνωρίζουμε όχι μόνο πού βρίσκεται ο καρκίνος και πόσο έχει προχωρήσει, αλλά και ποια είναι η μοριακή του βιολογία.

Ποιοι ασθενείς μπορούν να ωφεληθούν;

Το πρώτο και απαραίτητο βήμα είναι ο έλεγχος του όγκου για dMMR ή MSI-H. Η εξέταση μπορεί να πραγματοποιηθεί με ανοσοϊστοχημεία των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης του DNA ή με μοριακές μεθόδους ανίχνευσης μικροδορυφορικής αστάθειας.

Εάν ο όγκος δεν είναι dMMR/MSI-H, δεν μπορούμε να μεταφέρουμε τα εντυπωσιακά αποτελέσματα του dostarlimab σε αυτόν τον ασθενή. Το «100%» επομένως δεν αφορά τον καρκίνο του ορθού συνολικά, αλλά έναν συγκεκριμένο μοριακό πληθυσμό.

Αυτό αποτελεί ίσως το σημαντικότερο μάθημα της συγκεκριμένης εξέλιξης: Η εποχή όπου όλοι οι ασθενείς με τον ίδιο ανατομικό καρκίνο λάμβαναν περίπου την ίδια θεραπεία υποχωρεί σταδιακά και αντικαθίσταται από την ογκολογία ακριβείας.

Τι πρέπει να κρατήσουμε;

Το dostarlimab δεν είναι ένα «θαυματουργό φάρμακο» που θεραπεύει κάθε καρκίνο του ορθού. Είναι, όμως, ένα από τα πιο εντυπωσιακά παραδείγματα της δυνατότητας της ανοσοθεραπείας να αλλάξει ριζικά τη θεραπεία ενός συγκεκριμένου μοριακού υποτύπου καρκίνου.

Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο dMMR/MSI-H καρκίνο του ορθού, οι πρώτες μελέτες έδειξαν πλήρη κλινική ανταπόκριση σε όλους τους ασθενείς που αξιολογήθηκαν [5,6]. Η ανταπόκριση παρέμεινε διατηρούμενη σε σημαντικό διάστημα παρακολούθησης, ενώ οι ασθενείς απέφυγαν μέχρι τότε τη χειρουργική επέμβαση, την ακτινοθεραπεία και τη χημειοθεραπεία.

Τα νεότερα αποτελέσματα της AZUR-1 ενισχύουν αυτή την εικόνα [8], αλλά απαιτείται μεγαλύτερη παρακολούθηση και πλήρης δημοσίευση των δεδομένων πριν θεωρηθεί οριστικά αποδεδειγμένο ότι η ανοσοθεραπεία μπορεί να αντικαταστήσει με ασφάλεια τη χειρουργική επέμβαση σε όλους τους κατάλληλους ασθενείς.

Η πραγματική σημασία της εξέλιξης βρίσκεται επομένως όχι στη φράση «100% θεραπεία», αλλά σε κάτι πολύ πιο ουσιαστικό: για πρώτη φορά σε έναν συγκεκριμένο τύπο καρκίνου του ορθού, η ανοσοθεραπεία φαίνεται ότι μπορεί να εξαλείψει την ανιχνεύσιμη νόσο και ταυτόχρονα να επιτρέψει σε ορισμένους ασθενείς να διατηρήσουν το όργανό τους.

Εάν η μακροχρόνια παρακολούθηση επιβεβαιώσει την ασφάλεια και τη διάρκεια αυτών των ανταποκρίσεων, τότε το dostarlimab και γενικότερα η ανοσοθεραπεία στους dMMR/MSI-H όγκους μπορεί να αποτελέσουν ένα πραγματικό σημείο καμπής: όχι απλώς μία νέα θεραπεία του καρκίνου του ορθού, αλλά μία νέα αντίληψη για το πότε ένας ασθενής χρειάζεται πραγματικά να χειρουργηθεί.

Βιβλιογραφία

1. Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, Weiss J, Shia J, Lamendola-Essel M, et al. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J Med. 2022;386(25):2363-2376.
2. Cercek A, et al. Mismatch repair-deficient rectal cancer. N Engl J Med. 2022;387:1714-1716.
3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.
4. André T, Berton D, Curigliano G, Sabatier R, Tinker AV, Oaknin A, et al. Antitumor activity and safety of dostarlimab monotherapy in patients with mismatch repair deficient solid tumors. JAMA Netw Open. 2023;6(11):e2341165.
5. Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, Weiss J, Shia J, Lamendola-Essel M, et al. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J Med. 2022;386(25):2363-2376.
6. Cercek A, Cohen Sinopoli J, Shia J, Weiss JA, Temple L, Smith JJ, et al. Durable complete responses to PD-1 blockade alone in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol. 2024;42(17 Suppl):LBA3512.
7. Scott AJ, Kennedy EB, Berlin J, Brown G, Chalabi M, Cho MT, et al. Management of locally advanced rectal cancer: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2024;42(28):3355-3375.
8. GSK. Jemperli (dostarlimab) achieves sustained clinical complete responses in dMMR/MSI-H locally advanced rectal cancer. London: GSK; 2026.

Σημείωση: Το παρόν επιστημονικό άρθρο γράφτηκε για λόγους ενημέρωσης των ιατρών και των λοιπών επιστημόνων υγείας και δεν αποτελεί  μέσο διάγνωσης ή αντιμετώπισης ή πρόληψης ασθενειών, ούτε αποτελεί ιατρική συμβουλή για ασθενείς, από τον συγγραφέα ή τους συγγραφείς του άρθρου.

Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.

Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από  τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση,  παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας  

Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.