Παγκρεατικό πορογενές αδενοκαρκίνωμα (PDAC): σύγχρονη διάγνωση, πρόγνωση και θεραπευτικές εξελίξεις©

Υπό των Δρ. Δημητρίου Ν. Γκέλη - MD, ORL, DDS, PhD, Medical Life Coach, Αικατερίνη Γκέλη - MD, Radiologist

Περίληψη

Το παγκρεατικό πορογενές αδενοκαρκίνωμα (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) αποτελεί τη συχνότερη μορφή καρκίνου του παγκρέατος και συγκαταλέγεται στις πλέον επιθετικές κακοήθειες,

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Iατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός ερευνητής, Συγγραφέας,Δερβενακίων 46, Κόρινθος Τηλ.6944280764 e-mail:  pharmage2@gmail.com www.gelis.gr, www.pharmagel.gr

Αικατερίνη Γκέλη, Ιατρός, Ακτινοδιαγνώστρια, Άσσος, Κορινθίας

απεικονιστική διερεύνηση, στην εκτίμηση της δυνατότητας χειρουργικής εξαίρεσης, στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και, ολοένα περισσότερο, στον μοριακό χαρακτηρισμό του όγκου. Νεότερες προσεγγίσεις, όπως η ανίχνευση κυκλοφορούντος DNA του όγκου (circulating tumor DNA, ctDNA) και η εξατομικευμένη θεραπεία με βάση συγκεκριμένες μοριακές αλλοιώσεις, δημιουργούν νέες προοπτικές, χωρίς να έχουν επιλύσει ακόμη το πρόβλημα της συνολικά δυσμενούς πρόγνωσης [1–4].

Εισαγωγή

Το PDAC αναπτύσσεται από τα επιθηλιακά κύτταρα των παγκρεατικών πόρων και αποτελεί τη μεγάλη πλειονότητα των κακοήθων όγκων του παγκρέατος. Συχνά εξελίσσεται χωρίς ειδικά συμπτώματα στα αρχικά στάδια. Όταν εμφανιστούν εκδηλώσεις όπως ίκτερος, ανεξήγητη απώλεια βάρους, επίμονος κοιλιακός ή οσφυϊκός πόνος και νέα εμφάνιση διαβήτη σε μεγαλύτερη ηλικία, η νόσος μπορεί να έχει ήδη προχωρήσει.

Η πρόγνωση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το στάδιο κατά τη διάγνωση, τη γενική κατάσταση του ασθενούς και τη δυνατότητα πλήρους χειρουργικής αφαίρεσης του όγκου. Η παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων, ιδιαίτερα στο ήπαρ, στους πνεύμονες ή στο περιτόναιο, περιορίζει σημαντικά τις θεραπευτικές επιλογές και συνδέεται με τη δυσμενέστερη πρόγνωση [1,2].

Διάγνωση και απεικονιστικός έλεγχος

Η απεικόνιση αποτελεί βασικό πυλώνα της διάγνωσης και της σταδιοποίησης του PDAC. Η αξονική τομογραφία με πολυφασικό πρωτόκολλο παγκρέατος χρησιμοποιείται ευρέως για την ανάδειξη του όγκου, την εκτίμηση της σχέσης του με τα μεγάλα αγγεία και την αναζήτηση μεταστάσεων. Η μαγνητική τομογραφία, συμπεριλαμβανομένης της μαγνητικής χολαγγειοπαγκρεατογραφίας (MRCP), μπορεί να προσφέρει συμπληρωματικές πληροφορίες, ενώ το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα επιτρέπει τη λεπτομερή εξέταση του παγκρέατος και, όταν ενδείκνυται, τη λήψη βιοψίας [1,2].

Ιδιαίτερη σημασία έχει η εκτίμηση της χειρουργικής εξαιρεσιμότητας. Με βάση την έκταση του όγκου, τη συμμετοχή των γειτονικών αγγείων και την παρουσία ή απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων, η νόσος χαρακτηρίζεται συνήθως ως εξαιρέσιμη, οριακά εξαιρέσιμη, τοπικά προχωρημένη μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική. Η ταξινόμηση αυτή καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τη θεραπευτική στρατηγική [1,2].

Ο καρκινικός δείκτης CA 19-9 χρησιμοποιείται κυρίως για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Ωστόσο, δεν είναι ειδικός για το PDAC και μπορεί να αυξηθεί σε καλοήθεις καταστάσεις, όπως η απόφραξη των χοληφόρων. Επιπλέον, ορισμένοι ασθενείς δεν παράγουν ανιχνεύσιμες ποσότητες του δείκτη. Συνεπώς, ούτε η διάγνωση ούτε η εκτίμηση της ανταπόκρισης πρέπει να βασίζονται αποκλειστικά σε αυτόν [1].

Αξιολόγηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης και παρακολούθηση

Η παρακολούθηση των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία περιλαμβάνει την κλινική αξιολόγηση, τον εργαστηριακό έλεγχο, τη μέτρηση του CA 19-9 όταν είναι πληροφοριακός και την επαναληπτική απεικόνιση. Η αξονική τομογραφία χρησιμοποιείται συχνά για τη σύγκριση του μεγέθους και της έκτασης των βλαβών πριν και μετά τη θεραπεία.

Η ερμηνεία των απεικονιστικών ευρημάτων χρειάζεται προσοχή, επειδή το PDAC συχνά περιβάλλεται από πυκνό ινώδη ιστό, ο οποίος μπορεί να παραμένει ακόμη και όταν ο όγκος ανταποκρίνεται στη θεραπεία. Επομένως, η μεταβολή των διαστάσεων μιας βλάβης δεν αποτυπώνει πάντοτε πλήρως τη βιολογική συμπεριφορά της νόσου. Η συνολική εκτίμηση πρέπει να συνδυάζει τα απεικονιστικά δεδομένα με την κλινική εικόνα και τους εργαστηριακούς δείκτες [1,2].

Η παρακολούθηση μετά από χειρουργική επέμβαση ή συστηματική θεραπεία εξατομικεύεται ανάλογα με το στάδιο, τις προηγούμενες θεραπείες, την κατάσταση του ασθενούς και το ενδεχόμενο υποτροπής. Η συχνότητα των εξετάσεων και η επιλογή των απεικονιστικών μεθόδων καθορίζονται από την ογκολογική ομάδα.

Θεραπευτικές επιλογές ανά στάδιο

Στην εξαιρέσιμη νόσο, η χειρουργική αφαίρεση αποτελεί τη βασική θεραπευτική επιλογή με προοπτική μακροχρόνιου ελέγχου. Συνήθως συνδυάζεται με συστηματική χημειοθεραπεία πριν ή μετά την επέμβαση, ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του όγκου και τη συνολική θεραπευτική στρατηγική. Στην οριακά εξαιρέσιμη νόσο, η προεγχειρητική θεραπεία μπορεί να επιδιώξει καλύτερο τοπικό έλεγχο και να αυξήσει την πιθανότητα πλήρους αφαίρεσης [1].

Σε τοπικά προχωρημένο, μη εξαιρέσιμο PDAC, η θεραπεία βασίζεται κυρίως στη συστηματική χημειοθεραπεία. Σε επιλεγμένους ασθενείς, η επαναξιολόγηση μετά τη θεραπεία μπορεί να αναδείξει δυνατότητα χειρουργικής επέμβασης, αν και αυτό δεν είναι εφικτό στις περισσότερες περιπτώσεις.

Στη μεταστατική νόσο, ο κύριος στόχος είναι η παράταση της επιβίωσης, η επιβράδυνση της εξέλιξης και η διατήρηση της ποιότητας ζωής. Σε ασθενείς με καλή λειτουργική κατάσταση μπορούν να χρησιμοποιηθούν συνδυασμοί χημειοθεραπείας, όπως το FOLFIRINOX ή η γεμσιταβίνη με nab-πακλιταξέλη. Η επιλογή εξαρτάται από τη γενική κατάσταση, τις συνοσηρότητες, την τοξικότητα και τις προτιμήσεις του ασθενούς. Σε ασθενείς με μειωμένη λειτουργική ικανότητα μπορεί να προτιμηθεί ηπιότερη θεραπεία ή κυρίως υποστηρικτική και ανακουφιστική φροντίδα [1,3,4].

Η ανακουφιστική φροντίδα δεν σημαίνει εγκατάλειψη της θεραπείας. Περιλαμβάνει την αντιμετώπιση του πόνου, του αποφρακτικού ικτέρου, της ναυτίας, της απώλειας βάρους και της παγκρεατικής εξωκρινούς ανεπάρκειας, καθώς και την ψυχολογική και διατροφική υποστήριξη. Μπορεί να εφαρμόζεται παράλληλα με την αντικαρκινική θεραπεία, με στόχο τη βελτίωση της καθημερινότητας του ασθενούς [1].

Μοριακός χαρακτηρισμός και εξατομικευμένη θεραπεία

Μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις στην αντιμετώπιση του PDAC είναι η δυνατότητα διερεύνησης των γενετικών και μοριακών χαρακτηριστικών του όγκου. Ο μοριακός έλεγχος μπορεί να αναδείξει μεταβολές που επηρεάζουν την επιλογή της θεραπείας και να εντοπίσει ασθενείς που ενδέχεται να ωφεληθούν από στοχευμένα φάρμακα ή από τη συμμετοχή σε κλινικές μελέτες [3,5].

Ιδιαίτερη σημασία έχουν οι μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2, καθώς και στο PALB2, που σχετίζονται με μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. Σε επιλεγμένους ασθενείς με μεταστατικό PDAC και παθογόνες μεταλλάξεις BRCA1/2, η θεραπεία συντήρησης με τον αναστολέα PARP ολαπαρίμπη μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου μετά από ανταπόκριση σε θεραπεία με βάση την πλατίνα [5,6].

Άλλες δυνητικά αξιοποιήσιμες μοριακές αλλοιώσεις περιλαμβάνουν την ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών του DNA (dMMR) ή την υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H), τις συντήξεις γονιδίων NTRK και ορισμένες σπάνιες μεταβολές, όπως εκείνες που αφορούν το KRAS. Η θεραπευτική αξιοποίηση κάθε ευρήματος εξαρτάται από το είδος της αλλοίωσης, τις διαθέσιμες εγκρίσεις, το στάδιο της νόσου και την προηγούμενη θεραπεία. Δεν διαθέτουν όλοι οι ασθενείς κατάλληλο μοριακό στόχο, ενώ η παρουσία μιας μετάλλαξης δεν εγγυάται ανταπόκριση [3,5].

Είναι επίσης σημαντικό να διακρίνεται ο έλεγχος για κληρονομικές μεταλλάξεις από τον μοριακό έλεγχο του ίδιου του όγκου. Ο πρώτος μπορεί να αποκαλύψει κληρονομική προδιάθεση και να έχει σημασία και για τους συγγενείς του ασθενούς. Για τον λόγο αυτό, ο γενετικός έλεγχος της βλαστικής σειράς συνιστάται να προσφέρεται στους ασθενείς με παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα σύμφωνα με τις σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες, ανεξάρτητα από το αν υπάρχει γνωστό οικογενειακό ιστορικό [7].

Κυκλοφορούν DNA του όγκου (ctDNA): μια αναδυόμενη προσέγγιση

Το κυκλοφορούν DNA του όγκου (circulating tumor DNA, ctDNA) αποτελεί μικρό τμήμα του ελεύθερου DNA που απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος από τα καρκινικά κύτταρα. Η ανάλυσή του μπορεί να επιτρέψει την ανίχνευση μοριακών αλλοιώσεων χωρίς να απαιτείται πάντοτε νέα βιοψία ιστού.

Στο PDAC, η υγρή βιοψία διερευνάται ως μέθοδος για τον μοριακό χαρακτηρισμό του όγκου, την εκτίμηση της υπολειπόμενης νόσου μετά τη χειρουργική επέμβαση και την έγκαιρη αναγνώριση πιθανής υποτροπής. Η ανίχνευση ctDNA μετά τη θεραπεία μπορεί να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής, ακόμη και όταν η απεικόνιση δεν δείχνει σαφή υπολειπόμενη νόσο.

Ωστόσο, η ευαισθησία της μεθόδου επηρεάζεται από την ποσότητα του DNA που απελευθερώνει ο όγκος. Ένα αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει την παρουσία καρκίνου. Επιπλέον, η χρήση του ctDNA για την καθοδήγηση θεραπευτικών αποφάσεων και τη συστηματική παρακολούθηση δεν έχει ακόμη καθιερωθεί για όλες τις κλινικές καταστάσεις του PDAC. Συνεπώς, αποτελεί πολλά υποσχόμενη τεχνολογία, αλλά δεν υποκαθιστά την καθιερωμένη απεικόνιση, την ιστολογική εξέταση ή την κλινική αξιολόγηση [1,3].

Νεότερες θεραπευτικές κατευθύνσεις

Η έρευνα για το PDAC εστιάζει σε συνδυασμούς θεραπειών που στοχεύουν τόσο τα καρκινικά κύτταρα όσο και το ιδιαίτερο μικροπεριβάλλον του όγκου. Η πυκνή ινώδης δομή του, η ανοσοκατασταλτική δράση του μικροπεριβάλλοντος και η γενετική ετερογένεια αποτελούν σημαντικά εμπόδια στην αποτελεσματικότητα των θεραπειών.

Οι υπό διερεύνηση προσεγγίσεις περιλαμβάνουν νέους αναστολείς μοριακών στόχων, ανοσοθεραπευτικούς συνδυασμούς, εξατομικευμένα εμβόλια και στρατηγικές που επιδιώκουν να ενισχύσουν την ανοσολογική αναγνώριση του όγκου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι θεραπείες που στοχεύουν συγκεκριμένες μορφές του KRAS, καθώς και οι συνδυασμοί που επιχειρούν να υπερνικήσουν την αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Οι περισσότερες από αυτές τις προσεγγίσεις βρίσκονται ακόμη υπό κλινική διερεύνηση και δεν αποτελούν καθιερωμένη θεραπεία για όλους τους ασθενείς [1,3].

Η συμμετοχή σε κατάλληλες κλινικές μελέτες μπορεί να προσφέρει πρόσβαση σε νέες θεραπευτικές επιλογές, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο ή με σπάνιες μοριακές αλλοιώσεις.

Συμπεράσματα

Το παγκρεατικό πορογενές αδενοκαρκίνωμα εξακολουθεί να αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της σύγχρονης ογκολογίας. Η έγκαιρη και ακριβής απεικονιστική διάγνωση, η ορθή σταδιοποίηση και η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας παραμένουν καθοριστικές για την έκβαση των ασθενών.

Παράλληλα, ο μοριακός χαρακτηρισμός, η αναγνώριση κληρονομικών μεταλλάξεων και η ανάπτυξη της υγρής βιοψίας διευρύνουν σταδιακά τις δυνατότητες εξατομικευμένης αντιμετώπισης. Παρότι οι εξελίξεις αυτές δεν έχουν ακόμη αλλάξει ριζικά την πρόγνωση για το σύνολο των ασθενών, επιτρέπουν την αναγνώριση υποομάδων που μπορούν να ωφεληθούν από ειδικές θεραπείες. Η μελλοντική πρόοδος αναμένεται να εξαρτηθεί από τον συνδυασμό της έγκαιρης διάγνωσης, της βιολογικής κατανόησης του όγκου, των νέων θεραπευτικών στρατηγικών και της ολοκληρωμένης υποστηρικτικής φροντίδας

Βιβλιογραφία

Σημείωση: Το παρόν επιστημονικό άρθρο γράφτηκε για λόγους ενημέρωσης των ιατρών και των λοιπών επιστημόνων υγείας και δεν αποτελεί  μέσο διάγνωσης ή αντιμετώπισης ή πρόληψης ασθενειών, ούτε αποτελεί ιατρική συμβουλή για ασθενείς, από τον συγγραφέα ή τους συγγραφείς του άρθρου.

Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.

Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από  τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση,  παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας  

Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.