Η καλπροτεκτίνη περιλαμβάνει ένα ετεροδιμερές που ανήκει σε πρωτεΐνη δέσμευσης

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρος, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής Αθηνών, Ιατρικός Ερευνητής και Συγγραφέας Κορινθος.Τηλ. 6944280764 mail: pharmage@otenet.gr www.pharmagel.gr www.gelis.gr

Θωμαΐδης Χ.Παύλος Ιατρός, Βιοπαθολόγος Βιοπαθολογικό Εργαστήριο Αδειμάντου 40 Κόρινθος Άσσος Κορινθίας Τηλ.2741026193, 6946806808 https://www.viopathologos.com/

Γκέλη Αικατερίνη Ιατρός Ακτινοδιαγνώστρια Άσσος , Κορίνθου

Ευάγγελος Γκόλας Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος Καλιάφα Σπ. 1Α ΙωάννιναΠρόεδρος της Ελληνικής Αντικαρκινικής Εταιρείας Ιωαννίνων +30 26510 49006 info@egolas.gr https://egolas.gr/

Δρ Χρυσάνθη Καραπάντζου, Assoc. Prof. Dr. med. MSc, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος,Υπεύθυνη του τμήματος Facial Rejuvenation της Πανεπιστημιακής ΩΡΛ κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Μονάχου (LMU), Γερμανίας. Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου του Göttingen, Γερμανίας, Γεωργίου Ζερβού 19, Δράμα, 66100, Τηλ.:25210 57557, 6937377549, 6936580860, 6937377547 mail:chrisanthi24@yahoo.gr www.karapantzos.gr

ασβεστίου της οικογένειας S100 και αποτελείται από δύο πρωτεΐνες που ονομάζονται S100A8 και S100A9. Στους ανθρώπους, αυτές οι πρωτεΐνες σχηματίζονται από δύο μοτίβα α-έλικας που επιτρέπουν τη σύνδεση του ασβεστίου (Ca²⁺) και άλλα δισθενή ιόντα μετάλλων όπως του ψευδαργύρου (Zn²⁺)[1].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Η περιοδοντική νόσος (PD) είναι μια κοινή μολυσματική και φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των ιστών που περιβάλλουν και υποστηρίζουν τα δόντια και καταστροφή του σχετικού φατνιακού οστού, με αποτέλεσμα τελικά την απώλεια δοντιών. Αυτή η ασθένεια προκαλείται από περιοδοντοπαθητικά βακτήρια στις βιομεμβράνες της οδοντικής πλάκας και τις προκύπτουσες εγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις στους περιοδοντικούς ιστούς.

Τα επίπεδα της καλπροτεκτίνης βρίσκονται ανεβασμένα στον ορθοκολικό καρκίνο

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο έχουν αυξημένα επίπεδα καλπροτεκτίνης και ότι η καλπροτεκτίνη επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα μετά από χειρουργική επέμβαση εκτομής του καρκίνου[20].

Ο λόγος για τον οποίο οι ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο έχουν αυξημένα επίπεδα καλπροτεκτίνης δεν είναι γνωστός. Πιθανές αιτίες είναι η κρυφή αιμορραγία ή η διαρροή όγκου. Επιπλέον, έχει προταθεί η στρατολόγηση ουδετερόφιλων στη θέση του όγκου. Για παράδειγμα, μια τοπική οξεία φλεγμονώδης αντίδραση μεταβλητής έντασης έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο [21].

Τα επίπεδα καλπροτεκτίνη κοπράνων έχουν σχέση με το στάδιο του όγκου και με την εγγύς εντόπιση του ορθοκολικού καρκίνου. Το στάδιο του όγκου δείχνει την ισχυρότερη συσχέτιση με αυξημένο επίπεδο καλπροτεκτίνη κοπράνων. Στην κλινική πρακτική, ο ρόλος της καλπροτεκτίνης κοπράνων στο πλαίσιο της διαφοροποίησης μεταξύ του σταδίου του όγκου ή του εντοπισμού του όγκου είναι πιθανώς λιγότερο σημαντικός. Ωστόσο, τα αποτελέσματά της έρευνας επιβεβαιώνουν ότι τα αυξημένα επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων είναι συνηθισμένα σε ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο και οι γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν ότι ακόμη και μια μικρή αύξηση της καλπροτεκτίνης κοπράνων μπορεί να σχετίζεται με ορθοκολικό καρκίνο[22]. Επίσης, η καλπροτεκτίνη κοπράνων θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως πιθανός δείκτης σε συνδυασμό με άλλους δείκτες στον έλεγχο του ορθοκολικού καρκίνου, ειδικά για όγκους δεξιάς πλευράς του παχέως εντέρου[23].



Η καλπροτεκτίνη ως βιοδείκτης διάγνωσης της νόσου του Πάρκινσον

Η νόσος του Πάρκινσον (ΝΠ) είναι μια νευροεκφυλιστική νόσος που οφείλεται στον εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων στο συμπαγές τμήμα της μέλαινας ουσίας στον εγκέφαλο (substantia nigra pars compacta). Η νόσος του Πάρκινσον χαρακτηρίζεται από κινητικά και μη κινητικά συμπτώματα.

Τα μη κινητικά συμπτώματα, όπως η δυσκοιλιότητα και η δυσλειτουργία της κινητικότητας της γαστρεντερικής οδού μαζί με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη διαχείριση της ΝΠ επηρεάζουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Οι μεταβολές της μικροχλωρίδας του εντέρου με την ανάπτυξη της εντερικής δυσβίωσης μπορούν να προκαλέσουν σημαντικές αλλαγές στον εντερικό φραγμό με επακόλουθη συστηματική φλεγμονή και πρόκληση νευροφλεγμονής.

Έχει αποδειχθεί ότι η καλπροτεκτίνη, της οποίας τα αυξημένα επίπεδα στα κόπρανα αντανακλούν την εντερική φλεγμονή και τον τραυματισμό του φραγμού του εντέρου, αυξάνονται στην νόσο του Πάρκινσον. Το υψηλό επίπεδο καλπροτεκτίνης στα κόπρανα σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον υποδηλώνει δυσβίωση του εντέρου και φλεγμονή του εντέρου. Η πρώιμη αύξηση της καλπροτεκτίνης των κοπράνων υποδηλώνει την ανάπτυξη δυσβίωσης του εντέρου και/ή τραυματισμού του εντερικού φραγμού που μπορεί να προηγείται των κινητικών συμπτωμάτων κατά δεκαετίες. Έτσι, η καλπροτεκτίνη των κοπράνων θα μπορούσε να είναι ένας διαγνωστικός και προγνωστικός βιοδείκτης στην νόσο του Πάρκινσον. Προκλινικές και κλινικές μελέτες δικαιολογούνται από αυτή την άποψη, για να τονιστεί ο πιθανός ρόλος της καλπροτεκτίνης κοπράνων στη νευροπαθολογία της νόσου του Πάρκινσον[24].



H καλπροτεκτινίνη του ορού είναι αυξημένη στα συνήθη αυτοάνοσα νοσήματα

Τα υψηλά επίπεδα καλπροτεκτίνης του ορού ανιχνεύονται, τόσο σε συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η συστηματική σκλήρυνση, το σύνδρομο Sjögren, η βαριά μυασθένεια και η αγγειίτιδα, όσο και σε οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήματα όπως η νόσος του Hashimoto, η κοιλιοκάκη, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και η νόσος του Addison. Επιπλέον, τα επίπεδα καλπροτεκτίνης ορού αυξάνονται επίσης σε αιμολυτικά αυτοάνοσα νοσήματα ως αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία. Πρόσφατες μελέτες υπογραμμίζουν τη σημασία της καλπροτεκτίνης του ορού ως θεραπευτικής παρακολούθησης πολλών ρευματολογικών παθήσεων[25].

Η καλπροτεκτίνη κοπράνων εκτός από τις ενεργές φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου αναφέρεται ότι είναι αυξημένη και σε ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση (σκλήρυνση κατά πλάκας)[26].

Η καλπροτεκτίνη φαίνεται να είναι πιο ευαίσθητη από την CRP, καθώς μπορεί να ανιχνεύσει ελάχιστη υπολειπόμενη φλεγμονή και είναι υποψήφιος βιοδείκτης σε φλεγμονώδεις νόσους. Τα υψηλά επίπεδα καλπροτεκτίνης του ορού συνδέονται με ορισμένες σοβαρές εκδηλώσεις ρευματικών παθήσεων, όπως η σπειραματονεφρίτιδα και η πνευμονική ίνωση. Τα επίπεδα καλπροτεκτίνης σε άλλα υγρά, όπως το σάλιο και το αρθρικό υγρό, μπορεί να είναι χρήσιμα στη διάγνωση των ρευματικών παθήσεων. Ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης ο πιθανός ρόλος της καλπροτεκτίνης ως στόχος θεραπείας[26].

 

Φυσιολογικές τιμές καλπροτεκτίνης κοπράνων

Η ανάλυση της καλπροτεκτίνης κοπράνων αποτελείται από ένα στάδιο εκχύλισης που ακολουθείται από ποσοτικό προσδιορισμό με ανοσοδοκιμασία. Τις τελευταίες δεκαετίες, αρκετές αναλύσεις και συσκευές εξαγωγής, συμπεριλαμβανομένων μεθόδων σημείου φροντίδας, έχουν εισαχθεί από τους κατασκευαστές. Οι τιμές αποκοπής που αναφέρονται από τον κατασκευαστή για διαφορετικούς προσδιορισμούς καλπροτεκτίνης κοπράνων είναι γενικά παρόμοιες. Ωστόσο, οι ευαισθησίες και οι ειδικότητες σε μια δεδομένη αποκοπή, και επομένως οι βέλτιστες τιμές αποκοπής, διαφέρουν μεταξύ των προσδιορισμών. Δεν υπάρχει πρότυπο αναφοράς για την καλπροτεκτίνη. Επομένως, απαιτείται τυποποίηση της ανάλυσης για πιο ακριβή και ανιχνεύσιμα αποτελέσματα δοκιμών για την καλπροτεκτίνη κοπράνων[27].

Η καλπροτεκτίνη στα κόπρανα φαίνεται να είναι πιο ευαίσθητος δείκτης για καρκίνους του γαστρεντερικού συστήματος από την ανίχνευση κρυφού αίματος στα κόπρανα, αλλά η ειδικότητά της μπορεί να είναι πολύ χαμηλή για τον έλεγχο πληθυσμών μέσου κινδύνου. Μια σημαντική πρόκληση στην εργαστηριακή αξιολόγηση της καλπροτεκτίνης των κοπράνων έγκειται στον καθορισμό του ανώτατου ορίου για υγιή άτομα, που κυμαίνεται από 50 μg/g έως 100 μg/g στις περισσότερες διαθέσιμες μελέτες [28, 29, 30].

Διάφοροι παράγοντες, όπως η ηλικία και η παχυσαρκία, έχουν αναγνωριστεί ως πιθανοί παράγοντες που επηρεάζουν τα αποτελέσματα των δοκιμασιών της καλπροτεκτίνης των κοπράνων [31, 32].

Η καλπροτεκτίνη των κοπράνων μπορεί να είναι ένας χρήσιμος και μη επεμβατικός βιοδείκτης για τη διάκριση του καρκίνου του παχέος εντέρου από τις μη κακοήθεις παθήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα. Ωστόσο, λόγω χαμηλής ευαισθησίας και ειδικότητας, αυτός ο βιοδείκτης μπορεί να μην βοηθήσει τους γιατρούς να διακρίνουν τις περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου από υγιή άτομα[33].

Παρά ταύτα η καλπροτεκτίνη των κοπράνων αντιπροσωπεύει επίσης μια πολύ συγκεκριμένη δοκιμασία για την ανίχνευση εντερικής φλεγμονής σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε παρόμοια επίπεδα κατωφλίου φυσιολογικής τιμής με τα νεότερα άτομα.

Σε ποιες περιπτώσεις ερευνώνται τα επίπεδα της καλπροτεκτίνης;

Τα επίπεδα καλπροτεκτίνης των κοπράνων ερευνώνται στα άτομα ηλικίας 18-60 ετών με συμπτώματα από το κατώτερο γαστρεντερικό σύστημα, όταν υπάρχει υποψία και διαγνωστική αβεβαιότητα για τη διάγνωση φλεγμονωδών νόσων του εντέρου και νόσου ευερέθιστου εντέρου.

Η εξέταση δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται όταν υπάρχει υποψία ορθοκολικού καρκίνου ή οξείας σοβαρής νόσου ευερέθιστου εντέρου ή στη θέση της ανοσοχημικής δοκιμασίας των κοπράνων (FIT). H ανοσοχημική δοκιμασία κοπράνων (FIT) συνιστάται από το Εθνικό Ινστιτούτο Αριστείας Υγείας και Φροντίδας (National Institute for Health and Care Excellence) του Ηνωμένου Βασιλείου για τη διαλογή συμπτωματικών ασθενών πρωτοβάθμιας περίθαλψης που έχουν ανεξήγητα συμπτώματα αλλά δεν πληρούν τα κριτήρια για ύποπτη οδό καρκίνου του κατώτερου γαστρεντερικού συστήματος[34].  


Πότε ζητείται η καλπροτεκτίνη των κοπράνων

Όταν δεν υπάρχουν ‘’κόκκινες σημαίες’’ και είναι απίθανη η παρουσία και καρκίνου ή σοβαρή νόσος ευερέθιστου εντέρου, οπόταν οι κυριες διαγνωστικές δοκιμασίες που θα ζητηθούν είναι:

·Γενική εξέταση αίματος, ουρία ηλεκτρολύτες, CRP, δοκιμασίες λειτουργία θυρεοειδούς, ασβέστιο ορού, Φωσφόρος ορού, λευκωματίνη ορού, αλκαλική φωσφατάση (ALP)

·  Οι εξετάσεις αίματος που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της κοιλιοκάκης και περιλαμβάνουν:

o   Ολική ανοσοσφαιρίνη Α (IgA)

o   Αντίσωμα IgA τρανσγλουταμινάσης ιστού (tTG-IgA)

o   IgA αντίσωμα (για την εξασφάλιση ακριβών αποτελεσμάτων)

o   tTGA (αντισώματα τρανσγλουταμινάσης ιστού)

o   EMA (ενδομυζιακά αντισώματα)

o   Ολική IgA (εάν είναι ελλιπής, μπορεί να χρειαστεί εναλλακτική εξέταση)

o   Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν άλλοι δείκτες όπως η πρωτεΐνη που δεσμεύει τα λιπαρά οξέα (I-FABP) και ορισμένοι γενετικοί δείκτες[35].

·  Καλλιέργεια κοπράνων

Αν οι παραπάνω βασικές διαγνωστικές εξετάσεις δεν παρέχουν πληροφορίες και υπάρχει διαγνωστική αβεβαιότητα ζητείται η καλπροτεκτίνη των κοπράνων, πριν από την παραπομπή σε ειδικό.



Πως ερμηνεύονται οι μετρήσεις της καλπροτεκτίνης των κοπράνων

Αρχική καλπροτεκτίνη των κοπράνων <100μg/g

·  Απίθανη η νόσος ευερέθιστου εντέρου

·  Χορηγείται θεραπεία στον ασθενή, ως πάσχπντα από νόσο ευερέθιστου εντέρου και επανελέγχεται        ο  ασθενής μετά από 6 εβδομάδες

·Ή να ληφθεί υπ΄όψιν μια ουρολογική και γυναικολογική εξέταση

·  Κατά την επανεξέταση, αν ακόμη είναι συμπτωματικός ο ασαθενής:

Ηλικία <50 ετών και καλπροτεκτίνη των κοπράνων<50μg/g – Χορήγηση θεραπείας δεύτερς γραμμής   για νόσο ευερέθιστου εντέρου, προτπθ γίνει παραπομπή για γαστρενερολογικό έλεγχο ρουτίνας.

Ηλικία ≥50 ετών και καλπροτεκτίνη των κοπράνων≥50μg/g –Παραπομπή για γαστρενερολογικό έλεγχο ρουτίνας.

Αρχική καλπροτεκτίνη των κοπράνων 100-250μg/g

Επανάλήψη καλπροτεκτίνης των κοπράνων μέσα σε 2-4 weeks


Αρχική καλπροτεκτίνη των κοπράνων >250μg/g

· Αν τα συμπτώματα είναι σημαντικά ή επιδεινούμενα , παραπομπή στον γαστρεντερολόγο επειγόντως

Διαφορετικά, επανάληψη της καλπροτεκτίνης των κοπράνων μέσα σε 2-4 εβδομάδες.


Αν τα αποτελέσματα της επανάληψης της καλπροτεκτίνης των κοπράνων (FC) είναι:

·  FC >250μg/g   Απαιτείται επείγουσα παραπομπή σε  
                               γαστρεντερολόγο

·  FC 100-250μg/g Παραπομπή σε γαστρεντερολόγο για εξέταση
                               ρουτίνας

·  FC <100μg/g        Απίθανη η νόσος ευερέθιστου εντέρου. Προγραμματισμός σαν να ήταν η αρχική          FC<100μg/g[36].

 Η καλπροτεκτίνη των κοπράνων είναι ένας ευαίσθητος δείκτης εντερικής φλεγμονής και μπορεί να είναι αυξημένος σε καταστάσεις διαφορετικές από τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, όπως η εκκολπωματίτιδα και η λοιμώδης γαστρεντερίτιδα ή όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φάρμακα όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και ασπιρίνη[37].


Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Jukic A, Bakiri L, Wagner EF. et al. Calprotectin: from biomarker to biological function. Gut 2021;70:1978–88.

2.Korndörfer IP, Brueckner F, Skerra A.. The crystal structure of the human (S100A8/S100A9)2 heterotetramer, calprotectin, illustrates how conformational changes of interacting alpha-helices can determine specific association of two EF-hand proteins. J Mol Biol 2007;370:887–98.

3. Ometto F, Friso L, Astorri D. et al. Calprotectin in rheumatic diseases. Exp Biol Med 2017;242:859–73.

4.Ye L, Cheng W, Chen BQ, Lan X, Wang SD, Wu XC, et al. Levels of Faecal Calprotectin and Magnetic Resonance Enterocolonography Correlate with Severity of Small Bowel Crohn’s Disease: A Retrospective Cohort Study. Sci Rep. 2017;7:1970.

5.Puolanne AM, Kolho KL, Alfthan H, Ristimäki A, Mustonen H, Färkkilä M. Rapid fecal calprotectin test and symptom index in monitoring the disease activity in colonic inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2017;62:3123–30.

6.Bartakova E., Stefan M., Stranikova A., Pospíšilová L., Arientová S., Beran O., Blahutová M., Máca J., Holub M. Calprotectin and calgranulin C serum levels in bacterial sepsis. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2019;93:219–226.

7.Sipponen T., Kolho K.-L. Fecal calprotectin in diagnosis and clinical assessment of inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastroenterol. 2015;50:74–80.

8.Pruenster M, Vogl T, Roth J, Sperandio M. S100A8/A9: From basic science to clinical application. Pharmacol Ther. 2016;167:120–131.

9.Jukic A, Bakiri L, Wagner EF, Tilg H, Adolph TE. Calprotectin HYPERLINK "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34145045/": from biomarker to biological function. Gut. 2021 Oct;70(10):1978-1988.

10.N Waugh, E Cummins, P Royle, N-B Kandala, D Shyangdan, R Arasaradnam, C Clar, R Johnston. Faecal calprotectin testing for differentiating amongst inflammatory and non-inflammatory bowel diseases: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess . 2013 Nov;17(55):xv-xix, 1-211

11.N Waugh, E Cummins, P Royle, N-B Kandala, D Shyangdan, R Arasaradnam, C Clar, R Johnston. Faecal calprotectin testing for differentiating amongst inflammatory and non-inflammatory bowel diseases: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess . 2013 Nov;17(55):xv-xix, 1-211

12.Kennedy NA, Jones GR, Plevris N, Patenden R, Arnott ID, Lees CW. Association Between Level of Fecal Calprotectin and Progression of Crohn's Disease.Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Oct;17(11):2269-2276.e4.

13.James John Ashton and R Mark Beattie. Inflammatory bowel disease: recent developments. Arch Dis Child. 2024 May; 109(5): 370–376.

14.Peter C. Ambe, Daniel Gödde, Lars Bönicke, Marios Papadakis, Stephan Störkel, and Hubert Zirngibl. Calprotectin could be a potential biomarker for acute appendicitis. J Transl Med. 2016; 14: 107.

15.Shaodong Wang, Zhenkai Wang, Hui Shi, Lu Heng, Wei Juan, Boshi Yuan, Xiaochen Wu, Fangyu Wang Faecal calprotectin concentrations in gastrointestinal diseases. J Int Med Res. 2013 Aug;41(4):1357-61.16.Maria Roca, Etna Masip, Carla Colombo, Mieke Boon, Jessie M Hulst, María Garriga, Barbara A E de Koning, Anna Bulfamante, Kris de Boeck, Carmen Ribes-Koninckx, Joaquim Calvo-LermaLong-term evaluation of faecal calprotectin levels in a European cohort of children with cystic fibrosis. Arch Dis Child . 2024 Jun 19;109(7):552-556.

17.Capone P, Rispo A, Imperatore N, Caporaso N, Tortora R. Fecal calprotectin in coeliac disease. World J Gastroenterol. 2014 Jan 14;20(2):611-2.

18.Fortuny M, Sarrias MR, Torner M, Iborra I, Clos A, Ardèvol A, Bartolí R, Morillas RM, Domènech E, Masnou H. Systematic review of the role of calprotectin in cirrhosis. Eur J Clin Invest. 2024 Feb;54(2):e14111.

19.Gao HY, Meng HX, Hou JX, Huang BX, Li W. [Expression and distribution of calprotectin in healthy and inflamed periodontal tissues]. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2021 Aug 18;53(4):744-749.

20.Kristinsson J, Armbruster CH, Ugstad M, Kriwanek S, Nygaard K, Ton H, Fuglerud P. Fecal excretion of calprotectin in colorectal cancer: relationship to tumor characteristics. Scand J Gastroenterol. 2001;36(2):202–207.

22.Lehmann FS, Trapani F, Fueglistaler I, Terracciano LM, von Flue M, Cathomas G, Zettl A, Benkert P, Oertli D, Beglinger C. Clinical and histopathological correlations of fecal calprotectin release in colorectal carcinoma. World J Gastroenterol. 2014;20(17):4994–4999.

23.Nathalie Blad, Richard Palmqvist, and Pontus Karling. Pre-diagnostic faecal calprotectin levels in patients with colorectal cancer: a retrospective study. BMC Cancer. 2022; 22: 315.

24.Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Zaidalkiani AT, Alexiou A, Papadakis M, Bahaa MM, Al-Faraga A, Batiha GE.Calprotectin in Parkinsonian disease: Anticipation and dedication. Ageing Res Rev. 2024 Jan;93:102143.

25.Carnazzo V, Redi S, Basile V, Natali P, Gulli F, Equitani F, Marino M, Basile U.Calprotectin: two sides of the same coin. Rheumatology (Oxford). 2024 Jan 4;63(1):26-33.

26.Ometto F, Friso L, Astorri D, Botsios C, Raffeiner B, Punzi L, Doria A.Calprotectin in rheumatic diseases. Exp Biol Med (Maywood). 2017 Apr;242(8):859-873.

28.Montalto M., Curigliano V., Santoro L., Armuzzi A., Cammarota G., Covino M., Mentella M.C., Ancarani F., Manna R., Gasbarrini A., et al. Fecal Calprotectin in First-Degree Relatives of Patients with Ulcerative Colitis. Am. J. Gastroenterol. 2007;102:132–136.

29.Walker G.J., Moore L., Heerasing N., Hendy P., Perry M.H., McDonald T.J., Debenham T., Bethune R., Bewshea C., Hyde C., et al. Faecal calprotectin effectively excludes inflammatory bowel disease in 789 symptomatic young adults with/without alarm symptoms: A prospective UK primary care cohort study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018;47:1103–1116.

30.Dajti E., Frazzoni L., Iascone V., Secco M., Vestito A., Fuccio L., Eusebi L.H., Fusaroli P., Rizzello F., Calabrese C., et al. Systematic review with meta-analysis: Diagnostic performance of faecal calprotectin in distinguishing inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome in adults. Aliment. Pharmacol. Ther. 2023;58:1120–1131.

31.Poullis A. Bowel inflammation as measured by fecal calprotectin: A link between lifestyle factors and colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2004;13:279–284.

32.Joshi S., Lewis S.J., Creanor S., Ayling R.M. Age-related faecal calprotectin, lactoferrin and tumour M2-PK concentrations in healthy volunteers. Ann. Clin. Biochem. 2010;47:259–263.

33.Manouchehr Khoshbaten 1, Parinaz Pishahang, Mohammad Nouri, Alireza Lashkari, Mahasti Alizadeh, Mohammad Rostami-Nejad. Diagnostic value of fecal calprotectin as a screening biomarker for gastrointestinal . Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(4):1667-70.

34Gaurav B Nigam, Laween Meran, Ishita Bhatnagar, Sarah Evans, Reem Malik, Nicole Cianci, Julia Pakpoor, Charis Manganis, Brian Shine, Tim James, Brian D Nicholson, James E East, Rebecca M Palmer. FIT negative clinic as a safety net for low-risk patients with colorectal cancer: impact on endoscopy and radiology utilisation-a retrospective cohort study. Frontline Gastroenterol. 2023 Dec 9;15(3):190-197.

35.Steffen Husby, Rok Seon Choung 2, Cæcilie Crawley 1 3, Søren T Lillevang 4, Joseph A Murray 2 Laboratory Testing for Celiac Disease: Clinical and Methodological Considerations. Clin Chem. 2024 Aug 5:hvae098.

36.Catherine Wood.Faecal Calprotectin Guidelines GPG15 (2024)[ https://www.coventryrugbygpgateway.nhs.uk/resources/faecal-calprotectin-guidelines-gp-g015-2024/

37.Mohammed Deputy, Ratnakar Devanaboina,Ibrahim Al Bakir, Elaine Burns, Omar Faiz. The role of faecal calprotectin in the diagnosis of inflammatory bowel disease. BMJ 2023; 380 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-068947 (Published 13 February 2023)