Ευάγγελος Γκόλας    Ιατρός  Ωτορινολαρυγγολόγος  Καλιάφα Σπ. 1Α  Ιωάννινα, Τ.Κ. 45332  26510 49006  6936 349 006  info@egolas.gr egolas@otenet.gr

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης    Ιατρός Ωτορινολαρυγγολόγος Φλάμπουρο Λουτρακίου Κορινθίας 2744023768 6944280764 pharmage@otenet.gr

Αυτό το σύνδρομο, έχει γίνει όλο και πιο ανησυχητικό επειδή ο αριθμός των  επιζώντων και μακροημερευόντων ασθενών με νεοπλασίες  αυξάνεται συνεχώς. 

Ο ‘’χημειοεγκέφαλος’’,  είναι η   υποκειμενική εμπειρία γνωσιακών  ελλειμμάτων  του ασθενούς σε οποιαδήποτε φάση,  κατά τη διάρκεια ή μετά τη χημειοθεραπεία ασθενών με νεοπλασία. 

Κλινική εικόνα του χημειοεγκεφάλου

Τα συνήθη συμπτώματα και σημεία του χημειοεγκεφάλου που εκνευρίζουν και ταλαιπωρούν τους πάσχοντες  είναι τα ακόλουθα:

Ο ασθενής αισθάνεται αποδιοργανωμένος.

Δυσκολεύεται να συγκεντρωθεί.

Βρίσκεται σε διανοητική.

Δυσκολεύεται να βρει τις κατάλληλες λέξεις κατά τη διάρκεια της συνομιλίας του με άλλα άτομα.

Δυσκολεύεται να μάθει καινούριες δεξιότητες.

Αδυνατεί να κάνει πολυδιεργασία στην καθημερινή του ζωή Πολυδιεργασία (multitasking) είναι η ικανότητα ενός ατόμου να ασχολείται και να εκτελεί πολλές διαφορετικές δραστηριότητες ή εργασίεςταυτοχρόνως, προσηλώνοντας ή απομακρύνοντας την προσοχή από τη μια δραστηριότητα στην άλλη.

Αισθάνεται το μυαλό του θολωμένο και αδυνατεί να φτιάξει σκέψεις.

Αδυνατεί να συγκεντρωθεί σε κάποιο θέμα για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Έχει χάσει την ικανότητα της βραχύχρονης ή πρόσφατης  μνήμης,

Δαπανά  πολύ χρόνο, στο να κάνει πράγματα που τα έκανε πολύ γρήγορα, άλλοτε.

Έχει δυσκολία στη μνήμη λέξεων  και πρόσφατων διαλόγων με άλλους.

Έχει διαταραχές της οπτικής μνήμης, δυσκολευόμενος να ανακαλέσει εικόνες ή μια λίστα λέξεων.

Προφανώς το σύνολο αυτής της συμπτωματολογίας εκδηλώνεται με διαβαθμισμένη βαρύτητα.

Αιτιολογία του χημειοεγκεφάλου

Μπορεί τα συμπτώματαεία του χημειοεγκεφάλου να εμφανίζονται  κατά τη διάρκεια ή μετά τη χημειθεραπεία, αλλά παραμένει άγνωστος ο μηχανισμός πρόκλησής τους. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που συσχετίζουν τις μεταβολές των περιφερικών κυτοκινών με την ανάπτυξη χημειοεγκεφάλου μετά από χρήση κοινών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων σε διαφορετικούς τύπους νεοπλασμάτων [17]. 

Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους αυτές οι κυτοκίνες προκαλούν αλλαγή στο κεντρικό νευρικό σύστημα εξακολουθούν να είναι ασαφείς. 

Υποθέτουν ότι η χορήγηση χημειοθεραπευτικών παραγόντων ξεκινά έναν καταρράκτη  βιολογικών αλλαγών, με βραχύβιες μεταβολές στο περιβάλλον κυτοκίνης, που προκαλούν επίμονες επιγενετικές  αλλαγές.

 Αυτές οι επιγενετικές αλλαγές οδηγούν σε αλλαγές της  γονιδιακής έκφρασης, αλλαγές στη μεταβολική δραστηριότητα και τη νευρωνική μετάδοση που είναι υπεύθυνες για τη δημιουργία της υποκειμενικής εμπειρίας της γνωσίας (μνήμη, ικανότητα παραγωγής σκέψης, κλπ) [1]. 

Αυτή η υποθετική, αλλά επαληθεύσιμη  υπόθεση θα βοηθήσει στην απόκτηση μιας ολοκληρωμένης κατανόησης του μηχανισμού που διέπει τη γνωσιακή  δυσλειτουργία σε ασθενείς με νεοπλασίες. 

Άλλοι ερευνητές βρήκαν ότι, στους ασθενείς με χημειοεγκέφαλο διαταράσσεται η έκκριση και πρόσληψη των νευρομεταβιβαστών της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης. [2].

Τόσο οι παθογενετικοί μηχανισμοί, όσο και η συνολική κλινική οντότητα του χημειοεγκεφάλου  παραμένουν αόριστα καθορισμένοι ή άγνωστοι. 

Τα ευρήματα δείχνουν ότι ο χημειοεγκέφαλος  είναι ένα σχετικά σύνηθες  γεγονός που, στις περισσότερες περιπτώσεις, παραμένει αδιάγνωστος, επηρεάζοντας έτσι την ποιότητα ζωής των ασθενών με νεοπλασία. 

Λείπουν επίσης αποτελεσματικές φαρμακολογικές παρεμβάσεις για τη συμπτωματική ή προφυλακτική αντιμετώπιση του χημειοεγκεφάλου [3].

Παρά ταύτα οι έρευνες σε πειραματόζωα που τους χορηγήθηκε χημειοθεραπεία έδειξαν ότι  η σωματική άσκηση χαμηλής έντασης μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της γνωσιακής  δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια ή μετά τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με διάφορους τύπους νεοπλασμάτων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού [4].

Υπάρχουν ενδείξεις για την πρόκληση εκτεταμένων  ανωμαλιών της λευκής ουσίας του εγκεφάλου  σε ασθενείς με χημειοεγκέφαλο. 

Αυτό είναι πολύ  λογικό, αν ληφθεί υπόψη ο δια βίου πολλαπλασιασμός και ανακύκληση των νευρογλοιακών κυττάρων,  γεγονός που τα καθιστά ευάλωτα σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Τα νευρογλοιακά κύτταρα είναι υπεύθυνα για τη δημιουργική σκέψη και για τον μακροχρόνιο σχεδιασμό. 

Η δυνατότητα αντικατάστασης της νευρογλοίας έχει τεκμηριωθεί σε ποντίκια με ολική  δυσμυελίνωση, που αφορούσε ολόκληρο τον εγκέγαλο.

Ενώ η ολική  αντικατάσταση της νευρογλοίας  έχει επιτευχθεί σε ποντίκια, αυτό το γεγονός μπορεί να είναι δύσκολο να επιτευχθεί κλινικά στους ανθρώπους, λόγω του πολύ μεγαλύτερου μεγέθους του ανθρώπινου εγκεφάλου. 

Επομένως, πρέπει να δοθεί μεγάλη προσοχή στην οδό χορήγησης της χημειοθεραπείας και στην κατάλληλη δοσολογία των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, προκειμένου να επιτευχθεί  ευρεία διανομή τους στα νεοπλασματικά  κύτταρα με τις όσο το δυνατόν λιγότερες παρενέργειες.  

Στις τεχνικές που διευκολύνουν την ευρεία κατανομή των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων  περιλαμβάνεται η ενδαρτηριακή και η  ενδορραχιαία χορήγηση.

Συνοψίζοντας, ο χημειοεγκέφαλος είναι ένα ραγδαία αναπτυσσόμενο ιατρικό πρόβλημα και η ολική αντικατάσταση της γλοίας θα πρέπει  να θεωρηθεί ως αξιόλογη θεραπευτική στρατηγική, που αναμένεται να πραγματοποιηθεί και στους ανθρώπους [5].

Θεραπεία του χημειοεγκεφάλου

Οι ασθενείς με χημειοεγκέφαλο θα μπορούσαν να βοηθηθούν και να ανακουφίσουν τα συμπτώματά τους χωρίς φάρμακα, αλλά με καθημερινή σωματική άσκηση με κατάλληλες ασκήσεις [High-intensity interval endurance training (HIIT)], τη λήψη αντιοξειδωτικών (ζεαξανθίνη, μελατονίνη, ρεσβερατρόλη, κουρκουμίνη, βιταμίνη D3, βιταμίνη Β12, βιταμίνη Ε, ωμέγα 3 λιπαρά οξέα) και γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία.

Επίσης οι  ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν από τη φαρμακολογική θεραπεία, χορηγώντας τους ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και ψυχοδιεγερτικά φάρμακα όπως η μεθυλφαινιδάτη [6]. 

Ένα διαιτολόγιο πλούσιο σε μακράς αλύσεως ωμέγα 3 λιπαρά οξέα θαλασσινής προέλευσης και η χαμηλή πρόσληψη ή καθόλου πρόσληψη ζάχαρης ίσως να είναι ένας ιδεώδης τρόπος πρόληψης ή ανακούφισης της νευροφλεγμονής και του οξειδωτικού στρες, καθώς έτσι προστατεύονται οι νευρώνες από τα τοξικά αποτελέσματα  της χημειοθεραπείας [7, 8].

Μελατονίνη: Η μελατονίνη είναι ένας φυσιολογικός ρυθμιστής ύπνου που εκκρίνεται κυρίως από την επίφυση. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη  έδειξε τη νευροπροστατευτική επίδραση της μελατονίνης στη διαδικασία νευροπλαστικότητας. 

Η μελατονίνη μπορεί να αντισταθμίσει τη μείωση της γνωσιακής λειτουργίας, τη μειωμένη ποιότητα ύπνου και τα συμπτώματα κατάθλιψης των ασθενών με καρκίνο του μαστού κατά τη διάρκεια ανοσοενισχυτικής χημειοθεραπείας [9, 10].

Κουρκουμίνη: Η πολυφαινόλη  κουρκουμίνη, έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την ενεργοποίηση του NF-κB, η οποία προκαλείται από μια μεγάλη ποικιλία καρκινογόνων και χημειοθεραπευτικών παραγόντων [11]. 

Η χρήση της κουρκουμίνης χαρακτηρίστηκε ασφαλής [12]. Επιπλέον, διάφορες κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η κουρκουμίνη μπορεί να χορηγηθεί σε δόσεις από το στόμα έως και 8 g / ημερησίως χωρίς παρενέργειες [13].

Η απλή σκόνη κουρκουμίνης μειονεκτεί, διότι είναι δυσαπορρόφητη, μεταβολίζεται γρήγορα και για να δράσει πρέπει να χορηγηθεί σε μεγάλες δόσεις (8-20g/ημερησίως). Το μειονέκτημα αυτό ξεπεράστηκε με τη δημιουργία διαφόρων παρασκευασμάτων κουρκουμίνης, όπως π.χ. η μικκυλιακή κουρκουμίνη Novasol®Curcumin, που κυκλοφορεί στην Ελλάδα ως συμπλήρωμα διατροφής με την εμπορική ονομασαία Curcugkel και είναι 18.500% πιο ευαπορρόφητη από την απλή σκόνη κουρκουμίνης. [14]. 

Η προ και μετά τη χημειοθεραπεία χορήγηση κουρκουμίνης  βελτιώνει τη νευρο-συμπεριφορά, ρυθμίζει ορισμένους βιοδείκτες που σχετίζονται με τη γνωσιακή λειτουργία και εμφανίζει νευροπροστασία έναντι της προκαλούμενης  από κυκλοφωσφαμίδη νευροτοξικότητας σε αρουραίους [16].

Η χορήγηση κουρκουμίνης στους υπό χημειοθεραπεία ασθενείς  μπορεί να βελτιώσει τη δυσλειτουργία του εντέρου, που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία, πράγμα που αυξάνει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας.

Αν αποφασιστεί η χορήγηση μικκυλιακής κουρκουμίνης (Curcugkel), αυτή πρέπει να λαμβάνεται το πρωί με το φαγητό σε δόση μιας κάψουλας ημερησίως. Η μια κάψουλα είναι επαρκής, διότι η δόση αυτή αρκεί για όλο το εικοσιτετράωρο. πράγμα που δεν συμβαίνει για οποιδήποτε άλλη μορφή κουρκουμίνης.

Ρεσβερατρόλη: Αποδείχτηκε σε πειραματόζωα ότι η γνωσιακή διαταραχή που μπορεί να εκδηλωθεί κατά και μετά τη χημειοθεραπεία σχετίζεται  με δυσρυθμία των κιτοκινών και τη διάσπαση της νευροπλαστικότητας του εγκεφάλου [17].

Αποδείχτηκε επίσης σε επίμυες που  τους χορηγήθηκε η πολυφαινόλη ρεσβερατρόλη, που αφθονεί στους σπόρους και τις φλούδες των κόκκινων σταφυλιών, ότι ασκεί νευροπροστατευτική δράση και προλαβαίνει το χημειοεγκέφαλο που προκαλεί η χημειοθεραπεία. Η νευροπροστατευτική δράση της ρεσβερατρόλης σχετίζεται με την τροποοίηση της δυσρυθμίας των κυτοκινών [18].

Φυσική ρεσβερατρόλη υπάρχει στο συμπλήρωμα διατροφής Vinogkelin, του οποίου κάθε κάψουλα περιέχει σκόνη σπόρων και φλουδών του βιολογικού κόκκινου Αγιωργίτικου σταφυλιού Νεμέας και 500mg ρεσβερατρόλης. Στους υπό χημειοθεραπεία ασθενείς μπορεί να χορηγηθεί μια κάψουλα ημερησίως για 3 μήνες.

Συνιστάται στους ασθενείς που κάνουν χημειοθεραπεία να μη παίρνουν αφθαίρετα συμπληρώματα διατροφής, αλλά πάντοτε να συζητούν με τον ογκολόγο τους τις πιθανές αλληλεπιδράσεις των συμπληρωμάτων με τα φάρμακα  της χημειοθεραπείας.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Xiao-Min Wang, Brian Walitt, Leorey Saligan, Agnes F Y Tiwari , Chi Wai Cheung , Zhang-Jin Zhang . Chemobrain: a critical review and causal hypothesis of link between cytokines and epigenetic reprogramming associated with chemotherapy.  Cytokine.. 2015 Mar;72(1):86-96.  doi: 10.1016/j.cyto.2014.12.006. Epub 2015 Jan 5.

2.Kaplan SV, Limbocker RA, Gehringer RC, Divis JL, Osterhaus GL, Newby MD, Sofis MJ, Jarmolowicz DP, Newman BD, Mathews TA, Johnson MA. Impaired Brain Dopamine and Serotonin Release and Uptake in Wistar Rats Following Treatment with Carboplatin. ACS Chem Neurosci. 2016 Jun 15;7(6):689-99. 

3. Argyriou AA, Assimakopoulos K, Iconomou G, Giannakopoulou F, Kalofonos HP.Either called "chemobrain" or "chemofog," the long-term chemotherapy-induced cognitive decline in cancer survivors is real. J Pain Symptom Manage. 2011 Jan;41(1):126-39. 

4. Park HS, Kim CJ, Kwak HB, No MH, Heo JW, Kim TW Physical exercise prevents cognitive impairment by enhancing hippocampal neuroplasticity and mitochondrial function in doxorubicin-induced chemobrain. .Neuropharmacology. 2018 May 1;133:451-461.

5.Walczak P, Janowski M. Chemobrain as a Product of Growing Success in Chemotherapy - Focus on Glia as both a Victim and a Cure. Neuropsychiatry (London). 2019;9(1):2207-2216. 

6.Christian J Nelson1, Nina Nandy, Andrew J Roth.  Chemotherapy and cognitive deficits: mechanisms, findings, and potential interventions. Palliat Support Care. . 2007 Sep;5(3):273-80.  doi: 10.1017/s1478951507000442.

7.Tonya S Orchard, Monica M Gaudier-Diaz, Kellie R Weinhold , A Courtney DeVries. Clearing the fog: a review of the effects of dietary omega-3 fatty acids and added sugars on chemotherapy-induced cognitive deficits. Breast Cancer Res Treat. . 2017 Feb;161(3):391-398.  doi: 10.1007/s10549-016-4073-8.Epub 2016 Dec 8.

8. Orchard TS, Gaudier-Diaz MM, Phuwamongkolwiwat-Chu P, Andridge R, Lustberg MB, Bomser J, Cole RM, Belury MA, DeVries AC. Low Sucrose, Omega-3 Enriched Diet Has Region-Specific Effects on Neuroinflammation and Synaptic Function Markers in a Mouse Model of Doxorubicin-Based Chemotherapy. Nutrients. 2018 Dec 18;10(12):2004. 

9.Longqin Lv, Shanping Mao,Huimin Dong, Pan Hu, and Ruochen Dong. Pathogenesis, Assessments, and Management of Chemotherapy-Related Cognitive Impairment (CRCI): An Updated Literature Review.J Oncol. 2020; 2020: 3942439. Published online 2020 Jun 24. doi: 10.1155/2020/3942439

10. Palmer A. C. S. Clinical impact of melatonin on breast cancer patients undergoing chemotherapy; effects on cognition, sleep and depressive symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. PLoS One. 2020;15(4) doi: 10.1371/journal.pone.0231379.e0231379 [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [Ref list]

11.Ravindran J, Prasad S, Aggarwal BB. Curcumin and cancer cells: how many ways can curry kill tumor cells selectively? AAPS J. 2009 Sep; 11(3):495-510. [PubMed] [Ref list]

12.Lao CD, Ruffin MT 4th, Normolle D, Heath DD, Murray SI, Bailey JM, Boggs ME, Crowell J, Rock CL, Brenner DE. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. 2006 Mar 17; 6():10.[PubMed] [Ref list]

13.Gupta SC, Kismali G, Aggarwal BB .Curcumin, a component of turmeric: from farm to pharmacy. Biofactors. 2013 Jan-Feb; 39(1):2-13.[PubMed] [Ref list]

14. RohitashJamwal. Bioavailable curcumin formulations: A review of pharmacokinetic studies in healthy volunteers. Journal of Integrative Medicine. Volume 16, Issue 6, November 2018, Pages 367-374

15.Zhijun Liu, Pengyun Huang,Siukan LawHaiyan Tian,  Wingnang Leung5 and Chuanshan Xu.* Preventive Effect of Curcumin Against Chemotherapy-Induced Side-Effects. Front. Pharmacol., 27 November 2018 | https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01374

16.Seun Funmilola Akomolafe, Tosin A. Olasehinde, Sunday Idowu Oyeleye, Tola B. Aluko, Omowumi O. Adewale & Omamuyovwi M. Ijomone.Curcumin Administration Mitigates Cyclophosphamide-Induced Oxidative Damage and Restores Alteration of Enzymes Associated with Cognitive Function in Rats’ Brain. Neurotoxicity Research volume 38, pages199–210(2020)

17.Dong-Dong Shi , Yu-Hua Huang, Cora Sau Wan Lai  Celia M Dong , Leon C Ho , Ed X Wu, Qi Li , Xiao-Min Wang , Sookja Kim Chung , Pak Chung Sham , Zhang-Jin Zhang7 Chemotherapy-Induced Cognitive Impairment Is Associated with Cytokine Dysregulation and Disruptions in Neuroplasticity. Mol Neurobiol. . 2019 Mar;56(3):2234-2243.  doi: 10.1007/s12035-018-1224-4. Epub 2018 Jul 14.

18.Dong-Dong Shi , Celia M Dong , Leon C Ho , C T W Lam, Xi-Dan Zhou , Ed X Wu , Zhong-Jun Zhou , Xiao-Min Wang , Zhang-Jin Zhang . Resveratrol, a natural polyphenol, prevents chemotherapy-induced cognitive impairment: Involvement of cytokine modulation and neuroprotection.  Neurobiol Dis. . 2018 Jun;114:164-173.