Δρ Παπαχαραλάμπους Μιχαήλ MD, PhD Ιατρός, Ειδικός Παθολόγος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Πρόληψης και Αντιγήρανσης Ιδρυτής και διευθυντής του Πολυιατρείου ΟΡΘΟΒΙΟΤΙΚΗ[Σώρου 3-5, Μαρούσι, 15125, Τ. 210323000

Δρ Νικολόπουλος Σωτήριος , BS, MS, PhD Βιολόγος (BS). Ιατρικός Βιολόγος (ΜΣ), Διδάκτωρ Μοριακής και Κυτταρικής Βιολογίας  (PhD) του FordhamUniversity, Bronx, NY, USA Επιστημονικός Διευθυντής και Διευθύνων Σύμβουλος του Κέντρου Μοριακών Αναλύσεων και Ερευνών Α.Ε.. Παπαστράτου 79, Αγρίνιο 30100, Τ.302641054611. Διευθυντής του Κέντρου Μοριακών Αναλύσεων του πολυιατρείου ΟΡΘΟΒΙΟΤΙΚΗ, Σώρου 3-5, Μαρούσι 15125, Τ. 210323000 Εξειδίκευση: Εφαρμογή των μοριακών αναλύσεων πρόγνωσης, διάγνωσης και έρευνας του καρκίνου

Γόγαλης Ιωάννης          Ιατρός              Ακτινοθεραπευτής-Ογκολόγος Θεραπευτήριο ¨Αγ. Ειρήνη¨, Αιγάλεω, Αττική. τηλ. 6945175697

Δρ Γκέλης Ν. Δημήτριος Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών Δαμασκηνού 46, Κόρινθος 20131, Τ. 2741026631, 6944280764   pharmage@otenet.gr   www.gelis.gr

Οι παραδοσιακές εξετάσεις  που χρησιμοποιούνται για την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη είναι η διορθική δακτυλική εξέταση του προστάτη  και η ανίχνευση του ειδικού προστατικού αντιγόνου, του γνωστού PSA, στο αίμα.

Ωστόσο, η ανεύρεση ενός υψηλού  PSA  δεν είναι ειδική  για τον καρκίνο του προστάτη, διότι και η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη, η προστατίτιδα, μια ουρολοίμωξη και η κατακράτηση των ούρων μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του PSA.

Η ανεύρεση υψηλών επιπέδων PSAδημιουργεί έντονο άγχος, αβεβαιότητα και ανασφάλεια στον ασθενή, πράγμα που  επιτρέπει στον γιατρό του ασθενούς   να πείσει τον ασθενή του, να προβεί σε βιοψία του προστάτη, προκειμένου να τεθεί η ακριβής διάγνωση των αιτίων της αυξημένης τιμής του PSA.

Η βιοψία του  προστάτη είναι η μόνη μέθοδος που δίνει μια οριστική διάγνωση του καρκίνου του προστάτη.

Ωστόσο, αυτή η βιοψία του προστάτη δεν είναι ευχάριστη εμπειρία και υποκρύπτει και την πιθανότητα πρόκλησης επιπλοκών (π.χ. λοίμωξη, πόνο, αιματουρία, αιματοσπερμία, δυσχέρεια ή αδυναμία ούρησης, δυσχέρεια στύσης, ανικανότητα) μέχρι και στο 2% των ασθενών [1] και τη μη ανίχνευση καρκινικού υλικού, ενώ αυτό μπορεί να υπάρχει.

Γιαυτό το λόγο η έρευνα στράφηκε στη δημιουργία νέων εργαστηριακών εξετάσεων, με τις οποίες ανιχνεύονται  νέοι βιοδείκτες για τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη, χωρίς να γίνει βιοψία.

Μειονεκτήματα των μετρήσεων του PSA στην ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη

Το ειδικό αντιγόνο του προστάτη (PSA) παραμένει ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος βιοδείκτης στη διάγνωση  και την αξιολόγηση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων των  ασθενών με PCa. Παρά τούτο η χρήση του για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη  είναι  περιορισμένη.

Για παράδειγμα, το PSA ανιχνεύεται συχνά σε προστατίτιδα και καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH).

Επιπλέον, περίπου το 15% των ασθενών με επίπεδα PSA κάτω από την τιμή του ανωτάτου φυσιολογικού ορίου, δηλαδή τα  4 ng / mL είχαν ανιχνεύσιμο καρκίνο του προστάτη, όταν τους έγινε βιοψία [2].

Επίσης ασθενείς με ανεβασμένο το PSA αποδείχτηκε ότι είχαν καλοήθη υπερπλασία του προστάτη [3].

Η υψηλή συχνότητα ψευδώς θετικών επιπέδων του PSA έχει οδηγήσει στη διενέργεια άσκοπων βιοψιών του προστάτη και υπερδιαγωωση.

Ο μοριακός  βιοδείκτης  PCA3 στην ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη

To προστατικό καρκινικό αντιγόνο  3  (PCA3) είναι ένα μη κωδικο RNA, που ονομάζεται επίσης και  DD3 (differential display code 3) και αναγνωρίστηκε το 1999. Aυτό το γονίδιο εκφράζεται σε πολύ υψηλότερα επίπεδα στον καρκινικό ιστό του προστάτη, παρά στον  φυσιολογικό προστατικό ιστό [4] και απεκκρίνεται στα ούρα των ασθενών με καρκίνο του προστάτη [5].

Η ανίχνευση του  PCA3 γίνεται σε δείγμα ούρων που συλλέγονται μετά από μάλαξη του προστάτη κατά τη διορθική δακτυλική εξέταση.

Αυτή η  εργαστηριακή εξέταση εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ το 2012 και κυκλοφόρησε στο εμπόριο ως  PRoGensa και αργότερα ως  uPM3^TM.

Η εξέταση PCA3 γίνεται προκειμένου  να αποφασιστεί, εάν θα επαναληφθεί  η βιοψία σε άνδρες με αρνητικά αποτελέσματα βιοψίας του προστάτη.  Η μέτρηση του PCA3 ενδείκνυται για άνδρες ηλικίας  ≥50 με προηγηθείσες αρνητικές βιοψίες του  προστάτη [6].

Έχει βρεθεί ότι το PCA3 είναι  ακριβέστερο από το τεστ PSA για την πρόβλεψη του κλινικά σημαντικού καρκίνου του προστάτη,  βελτιώνοντας έτσι την ακρίβεια της διάγνωσής του [7].

Η  ανίχνευση του βιοδείκτη PCA3 στα ούρα φαίνεται ότι είναι μια εξέταση που μαζί με τη μέτρηση του PSAστο αίμα μπορεί να συμβάλει στην αποφυγή διενέργειας άσκοπης βιοψίας του προστάτη [8].

Η μέτρηση του  PCA3 είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την επιλογή ασθενών στους οποίους η βιοψία θα πρέπει να επαναλαμβάνεται , όταν η πρώτη βιοψία είναι αρνητική και για την ανίχνευση και τη διαχείριση του πρώιμου καρκίνου του προστάτη.

Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση των μελετών ελέγχου  περιπτώσεων ασθενών - υγιών μαρτύρων αποκάλυψε ότι η ευαισθησία, η ειδικότητα  και η AUC  της PCA3 στα ούρα ήταν 0,65, 0,73 και 0,75, αντίστοιχα [9].

Έτσι πλέον,  οι μετρήσεις των συγκεντρώσεων του  PCA3 στα ούρα έχει αποδεκτή ευαισθησία και ειδικότητα για τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη  και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μη επεμβατική μέθοδος για το σκοπό αυτό [10].

Η αξιοπιστία της εξέτασης του PCA3

To PCA3 υπερεκφράζεται στο 95% των καρκίνων του προστάτη σε εκατονταπλάσιο βαθμό, συγκριτικά με την γονιδιακή έκφραση των παρακειμένων υγιών, μη νεοπλασματικών κυττάρων [11].

Το PCA3 υπερεκφράζεται επίσης και στην υψηλού βαθμού προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία [12, 13].

Στην κλινική πράξη η εξέταση του PCA3  στα ούρα έχει βρεθεί ότι έχει καλύτερα αποτελέσματα συγκριτικά με τη διαγνωστική ικανότητα του PSA σε άνδρες με μια αρνητική προηγηθείσα βιοψία [14, 15].

Αυτό το γεγονός οδήγησε στην έγκριση της εξέτασης του PCA3 στα ούρα από το FDA στην κλινική πράξη με αυτή την ένδειξη.

Ποιες είναι οι φυσιολογικές τιμές του PCA3

Υπάρχουν αμφιλεγόμενες απόψεις για την ιδανική τιμή αποκοπής ( cutoff score) του PCA3, που πρέπει να χρησιμοποιείται για να αποκλειστεί η ανάγκη επανάληψης της βιοψίας.Το score  του PCA3  [PCA3 score] υπολογίζεται ως  PCA3/PSAmRNA ×1000. Αυτή η τιμή αντιπροσωπεύει το δείκτη που περιγράφει την αναλογία έκφρασης του γονιδίου PSAκαι του PSAmRNA.

Οι τιμές του  PCA3  των  20, 35 και  50  έχουν αξιολογηθεί σε πολυάριθμες μελέτες με ευαισθησίες και ειδικότητες που κυμαίνονται από 52–82% και d 79–89% ανάλογα με την τιμή αποκοπής, που έχει επιλεχτεί [16-23].

 Μία μετα-ανάλυση  11 κλινικών μελετών, που έγινε το 2011 βρήκε ως ιδανική  τομή αποκοπής (cutoff)  την τιμή του 20, η οποία σημαίνει μια ευαισθησία του 72%  και μια ειδικότητα του 53% για τους άνδρες που αποκάλυπταν επανάληψη βιοψίας [24].

 Πρόσφατα έγιναν προσπάθειες  να ενσωματωθεί η μέτρηση του  PCA3 ως συστατικό των  διαγνωστικών νομογραμμάτων του καρκίνου του προστάτη.

Σε μια μελέτη του  Hansen και των συνεργατών (2013) βρέθηκε ότι ένα νορμόγραμμα, στο οποίο έχει ενσωματωθεί και το PCA3, ήταν πολύ ακριβέστερο από το νορμόγραμμα,  στο οποίο δεν είχε περιληφθεί το  PCA3 score και έβγαλαν το συμπέρασμα ότι στο 55% των ανδρών ήταν δυνατόν να αποφευχθεί η βιοψία του προστάτη [25].

Υπάρχουν επιπλέον μελέτες που αναφέρουν παρόμοια αποτελεσματα και αυτό δείχνει  το σημαντικό ρόλο που παίζει το PCA3 στην ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη [26, 27].

Αν και η μέτρηση του   PCA3 φαίνεται να είναι αξιόπιστο εργαλείο για την ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη, εν τούτοις υπάρχουν μελέτες  που διαφωνούν για την προγνωστική της αξία.

Κατά τον  Leytenκαι τους συνεργάτες του (2015) [28] το PCA3 score δεν είχε σχέση με το Gleason score της βιοψίας  ή το κλινικό στάδιο του όγκου, ενώ μια άλλη ομάδα ερευνητών  ανακοίνωσε ότι υπάρχει αυξημένη επιθετικότητα του όγκου με υψηλότερες τιμές του  PCA3 scores[29].

Επιπλέον, τα επίπεδα του  PCA3  στα ούρα μπορεί να επηρεαστούν σημαντικά από την αντιανδρογονική θεραπεία, πράγμα που περιορίζει τη δυνατότητα της κλινικής πορείας της νόσου [30].

To προστατικό καρκινικό αντιγόνο  3 [Prostate cancer antigen 3 (PCA3)] είναι ένα από τα πλέον υποσχόμενα   γονίδια που έχουν ερευνηθεί, ως ένας ειδικός δείκτης όγκου της διάγνωσης του καρκίνου του προστάτη.

Τα υπάρχοντα μέχρι σήμερα δεδομένα δείχνουν ότι το  PCA3 βελτιώνει τη διαγνωστική ευαισθησία και ειδικότητα του  PSA, ενώ η συνδυασμένη μέτρηση  του  PCA3  και του  PSA  δίδει καλύτερη συνολική απόδοση στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη, συγκριτικά με μόνη τη μέτρηση του PSA, στους ανδρικούς πληθυσμούς υψηλού κινδύνου.

Ωστόσο, η έκφραση γονιδίου PCA3 στα ούρα είναι ευαίσθητη σε σφάλματα λόγω των διαφορετικών βαθμών μασάζ κατά τη δακτυλική μάλαξη του προστάτη, και τη μη ορθή διαχείρηση του δείγματος των ούρων του ασθενούς.

Συμπερασματικά η ανίχνευση του  PCA3 βελτιώνει τη διαγνωστική ακρίβεια στους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη  και μειώνει τον αριθμό των μη απαραίτητων βιοψιών του προστάτη.

Επίσης, η διαγνωστική ειδικότητα και ευαισθησία  του  PCA3 είναι μεγαλύτερες από αυτές του PSA [31].

Βλέπε επίσης: δοκιμασία προστατικού καρκινικού αντιγόνου 3 

Βιβλιογραφική τεκμηρίωση

1.Pinsky PF, Parnes HL, Andriole G. Mortality and complications after prostate biopsy in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening (PLCO) trial. BJU Int 2014; 113:254.

2.Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, Minasian LM, Ford LG, Lippman SM, Crawford ED, Crowley JJ, Coltman CA Jr. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter.  N Engl J Med. 2004; 350 (22): 2239-2246. [PubMed ] 

3.Bohnen AM, Groeneveld FP, Bosch JL.Serum prostate-specific antigen as a predictor of prostate volume in the community: the Krimpen study. Eur Urol. 2007 Jun;51(6):1645-52; discussion 1652-3. Epub 2007 Jan 30.

4.Bussemakers MJ, van Bokhoven A, Verhaegh GW, Smit FP, Karthaus HF, Schalken JA, Debruyne FM, Ru N, Isaacs WB.  DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res. 1999 Dec 1; 59(23):5975-9.[PubMed] [Ref list]

5.Cao L, Lee CH, Ning J, Handy BC, Wagar EA, Meng QH.Combination of Prostate Cancer Antigen 3 and Prostate-Specific Antigen Improves Diagnostic Accuracy in Men at Risk of Prostate Cancer. Arch Pathol Lab Med. 2018 Sep;142(9):1106-1112. doi: 10.5858/arpa.2017-0185-OA. Epub 2018 Mar 16.

6.Filella X, Foj L, Milà M, Augé JM, Molina R, Jiménez W. PCA3 in the detection and management of early prostate cancer.Tumour Biol. 2013 Jun; 34(3):1337-47.[PubMed] [Ref list]

7. Filella X, Foj L, Milà M, Augé JM, Molina R, Jiménez W. Tumour Biol. 2013 Jun; 34(3):1337-47.[PubMed] [Ref list]

8.Won Tae Kim, Seok Joong Yun, Wun-Jae Kim. For Physicians Managing Voiding Dysfunction, Improving the Detection Rate of Early Prostate Cancer and Discrimination From Benign Prostatic Hyperplasia, in a Molecular Biomarker Aspects. Int Neurourol J. 2019 Mar; 23(1): 5–12. Published online 2019 Mar 31.

9.Cui Y, Cao W, Li Q, Shen H, Liu C, Deng J, Xu J, Shao Q . Evaluation of prostate cancer antigen 3 for detecting prostate cancer: a systematic review and meta-analysis.Sci Rep. 2016 May 10; 6():25776.[PubMed] [Ref list]

10. Urine PCA3 mRNA level in diagnostic of prostate cancer. Li M, Zhou D, Zhang W, Gao S, Zhou X. J Cancer Res Ther. 2018;14(4):864-866.

11.Salagierski M, Schalken JA.  PCA3 and TMPRSS2-ERG: Promising Biomarkers in Prostate Cancer Diagnosis.Cancers (Basel). 2010 Jul 6; 2(3):1432-40.[PubMed]

12. de Kok JB, Verhaegh GW, Roelofs RW, Hessels D, Kiemeney LA, Aalders TW, Swinkels DW, Schalken JA. DD3PCA3, a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors. Cancer Res. 2002;62:2695–8.[PubMed] 

 13. Popa I, Fradet Y, Beaudry G, Hovington H, Beaudry G, Têtu B. Identification of PCA3 (DD3) in prostatic carcinoma by in situ hybridization. Mod Pathol. 2007;20:1121–7. doi: 10.1038/modpathol.3800963. [PubMed]

14.Haese A, de la Taille A, van Poppel H, Marberger M, Stenzl A, Mulders P, Huland H, Abbou CC, Remzi M, Tinzl M, Feyerabend S, Stillebroer AB, van Gils MP, Schalken JA. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy. Eur Urol. 2008;54:1081–8. [PubMed] 

15. Marks LS, Fradet Y, Lim Deras I, Blase A, Mathis J, Aubin SM, Cancio AT, Desaulniers M, Ellis WJ, Rittenhouse H, Groskopf J. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy.Urology. 2007;69:532–5. doi: 10.1016/j.urology.2006.12.014. [PubMed]

16.Wei JT, Feng Z, Partin AW, Brown E, Thompson I, Sokoll L, Chan DW, Lotan Y, Kibel AS, Busby JE, Bidair M, Lin DW, Taneja SS, Viterbo R, Joon AY, Dahlgren J, Kagan J, Srivastava S, Sanda MG.  Can urinary PCA3 supplement PSA in the early detection of prostate cancer?J Clin Oncol. 2014 Dec 20; 32(36):4066-72.[PubMed]

17.Fradet Y, Saad F, Aprikian A, et al. uPM3, a new molecular urine test for the detection of prostate cancer. Urology 2004;64:311-5; discussion 315-6. 10.1016/j.urology.2004.03.052 [PubMed]

18. Groskopf J, Aubin SM, Deras IL, et al. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer. Clin Chem 2006;52:1089-95. 10.1373/clinchem.2005.063289 [PubMed] [

19. Tinzl M, Marberger M, Horvath S, et al. DD3PCA3 RNA analysis in urine--a new perspective for detecting prostate cancer. Eur Urol 2004;46:182-6; discussion 187. 10.1016/j.eururo.2004.06.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Marks LS, Fradet Y, Deras IL, et al. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. Urology 2007;69:532-5. 10.1016/j.urology.2006.12.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Tombal B, Ameye F, de la Taille A, et al. Biopsy and treatment decisions in the initial management of prostate cancer and the role of PCA3; a systematic analysis of expert opinion. World J Urol 2012;30:251-6. 10.1007/s00345-011-0721-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Haese A, de la Taille A, van Poppel H, et al. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy. Eur Urol 2008;54:1081-8. 10.1016/j.eururo.2008.06.071 [PubMed] [CrossRef][Google Scholar]

23. Ramos CG, Valdevenito R, Vergara I, et al. PCA3 sensitivity and specificity for prostate cancer detection in patients with abnormal PSA and/or suspicious digital rectal examination. First Latin American experience. Urol Oncol 2013;31:1522-6. 10.1016/j.urolonc.2012.05.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24.Luo Y, Gou X, Huang P, Mou C. The PCA3 test for guiding repeat biopsy of prostate cancer and its cut-off score: a systematic review and meta-analysis.Asian J Androl. 2014 May-Jun; 16(3):487-92.[PubMed] [Ref list]

25.Transl Androl Urol. 2018 Sep;7(Suppl 4):S436-S442. doi: 10.21037/tau.2018.07.01. Urinary markers aiding in the detection and risk stratification of prostate cancer. Raja N, Russell CM, George AK.

26.Ruffion A, Devonec M, Champetier D, Decaussin-Petrucci M, Rodriguez-Lafrasse C, Paparel P, Perrin P, Vlaeminck-Guillem V . PCA3 and PCA3-based nomograms improve diagnostic accuracy in patients undergoing first prostate biopsy. Int J Mol Sci. 2013 Aug 29; 14(9):17767-80. [PubMed]

27.Vedder MM, de Bekker-Grob EW, Lilja HG, et al. The added value of percentage of free to total prostate-specific antigen, PCA3, and a kallikrein panel to the ERSPC risk calculator for prostate cancer in prescreened men. Eur Urol 2014;66:1109-15. 10.1016/j.eururo.2014.08.011 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [Ref list]

28.Leyten GH, Hessels D, Smit FP, et al. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer.Clin Cancer Res 2015;21:3061-70. 10.1158/1078-0432.CCR-14-3334 [PubMed]

29.Merola R, Tomao L, Antenucci A, Sperduti I, Sentinelli S, Masi S, Mandoj C, Orlandi G, Papalia R, Guaglianone S, Costantini M, Cusumano G, Cigliana G, Ascenzi P, Gallucci M, Conti L . PCA3 in prostate cancer and tumor aggressiveness detection on 407 high-risk patients: a National Cancer Institute experience. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Feb 6; 34:15

30. Physician Brochure for the PROGENSA® PCA3 Assay

31. Lin Chunhua, Haiwei Zhao, Huishan Zhao, Youyi Lu, Jitao Wu, Zhenli Gao, Guojun Li, Yulian Zhang, Ke Wang.  Clinical Significance of Peripheral Blood PCA3 Gene Expression in Early Diagnosis of Prostate Cancer. Transl Oncol. 2018 Jun; 11(3): 628–632.