Το μελάνωμα είναι ένας από τους πιο θανατηφόρους τύπους καρκίνου του δέρματος, με κακή πρόγνωση μόλις η ασθένεια εισέλθει σε μετάσταση. Η αποτελεσματικότητα των διαθέσιμων προγραμμάτων θεραπείας για προχωρημένα μελανώματα είναι χαμηλή, δαπανηρή και επιβαρύνεται από σημαντικές παρενέργειες.
Ως εκ τούτου, υπάρχει ανάγκη ανάπτυξης νέων θεραπευτικών επιλογών [1]. Το δερματικό μελάνωμα είναι η πιο κοινή υποκατηγορία μελανώματος, με έναν αυξανόμενο ετήσιο ποσοστό επίπτωσης (4-6%), κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα, άτομα με ανοιχτόχρωμο δέρμα των πληθυσμών της Αυστραλίας, της Νέας Ζηλανδίας, της Βόρειας Ευρώπης και τη Βόρειας Αμερική [2-5].
Ταυτόχρονα, έχει παρατηρηθεί σταθεροποίηση του ποσοστού δερματικής επίπτωσης σε νεότερους πληθυσμούς (εκτός ΗΠΑ) [3].
Σε χώρες με υψηλό ποσοστό επίπτωσης, όπως η Αυστραλία, η Νέα Ζηλανδία και η Βόρεια Αμερική, παρατηρείται μια υπεροχή των μελανωμάτων μεταξύ των ανδρών.
Από την άλλη πλευρά, ένα αυξανόμενο ποσοστό επίπτωσης έχει βρεθεί στον νεότερο (<40 ετών) γυναικείο πληθυσμό, ειδικά στις ΗΠΑ, ενώ οι άνδρες έχουν υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης σε μεγαλύτερη ηλικία (> 40 ετών) [3].
Η χειρουργική αφαίρεση του μελανώματος περιορίζεται σε τοπική νόσο (στάδιο Ι και ΙΙ) και η χημειοθεραπεία για μελάνωμα έχει χαμηλό ποσοστό ανταπόκρισης. Ως εκ τούτου, υπάρχει ανάγκη ανάπτυξης νέων τρόπων θεραπείας [6-10].
Η χρήση μοριακών στοχευμένων φαρμάκων και ανοσοθεραπειών είναι περιορισμένη, λόγω υψηλού κόστους, παρενεργειών και σχετικά μη ικανοποιητικών απαντήσεων [3].
Μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική επιλογή φαίνεται να είναι η αντι-προγραμματισμένη θεραπεία με υποδοχείς θανάτου 1 (PD1) [11].
Η βιταμίνη D αντιπροσωπεύει έναν νέο, πολλά υποσχόμενο παράγοντα, τόσο ως χημειοπροφυλακτικό όσο και ως θεραπευτικό μέσο.
Το μελάνωμα είναι ένας τύπος καρκίνου του δέρματος ο οποίος ξεκινά στα μελανοκύτταρα που βρίσκονται στο ανώτερο στρώμα του δέρματος [12].
Αν και εμφανίζεται σπανιότερα από άλλους τύπους καρκίνου του δέρματος - καθώς ευθύνεται μόνο το 1% των δερματικών καρκίνων - προκαλεί την πλειονότητα θανάτων από καρκίνο του δέρματος. Το μελάνωμα ευθύνεται για τους περισσότερους θανάτους από καρκίνο του δέρματος, με περίπου 9.000 άτομα να πεθαίνουν από αυτό κάθε χρόνο [13].
Η συχνότητα εμφάνισης μελανώματος έχει αυξηθεί τόσο δραματικά τα τελευταία χρόνια που καμία άλλη κακοήθεια συμπαγούς οργάνου ή του αίματος δεν πλησιάζει σε αυτό όσον αφορά την αυξημένη εξάπλωση.
Αυτό οφείλεται στην ικανότητά του να εξαπλώνεται σε άλλα όργανα και μέρη του σώματος (μετάσταση) πολύ γρήγορα εάν δεν ανιχνευθεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα.
Η πρώτη και πιο συχνή ένδειξη μελανώματος είναι η εμφάνιση ενός νέου σπίλου (ελιά) στο δέρμα, το οποίο συμβαίνει στο 80% των περιπτώσεων, ή μια αλλαγή στην εμφάνιση ενός υπάρχοντος σπίλου.
Αυτό μπορεί να συμβεί οπουδήποτε στο σώμα, όμως ορισμένες περιοχές που εκτίθενται περισσότερο στον ήλιο επηρεάζονται συχνότερα.
Οι κανονικοί σπίλοι έχουν συνήθως στρογγυλό ή οβάλ σχήμα με λεία άκρη. Στις περισσότερες περιπτώσεις μελανώματος, οι σπίλοι έχουν ακανόνιστο σχήμα και ανομοιόμορφο χρώμα.
Η ανίχνευση μελανώματος σε πρώιμο στάδιο είναι ζωτικής σημασίας. Εάν εντοπιστεί νωρίς - όταν ο καρκίνος είναι στην επιφάνεια του δέρματος - το μελάνωμα έχει εξαιρετική πρόγνωση με το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών να ανέρχεται στο 99% [14].
Το ποσοστό επιβίωσης μειώνεται στο 66%, εάν η ασθένεια φτάσει στους λεμφαδένες και στο 27% εάν έχει κάνει μετάσταση σε απομακρυσμένα όργανα. Σε πολλές περιπτώσεις για να εξεταστεί διεξοδικά ένας αμφισβητούμενος σπίλος, απαιτείται η χειρουργική αφαίρεση και αποστολή του για βιοψία [15].
Ο κίνδυνος εμφάνισης μελανώματος μπορεί να αυξηθεί από συγκεκριμένους παράγοντες. Ο πιο επιβλαβής παράγοντας κινδύνου είναι η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία (UV), της οποίας κύρια πηγή είναι ο ήλιος.
Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί σε άτομα που εμφανίζουν πολλούς σπίλους ή έχουν ανοιχτόχρωμο δέρμα, καθώς έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία στο ηλιακό φως. Η φυλετική καταγωγή μπορεί επίσης να παίζει ρόλο, καθώς το μελάνωμα είναι περίπου 20 φορές συχνότερο σε Καυκάσιους από ότι σε Αφρικανούς [16].
Επιπλέον, ο κίνδυνος ανάπτυξης μελανώματος τείνει να αυξάνεται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα εξασθενεί ως αποτέλεσμα ιατρικών θεραπειών ή παθήσεων.
Τα ηλικιωμένα άτομα έχουν επίσης μεγαλύτερες πιθανότητες εμφάνισης μελανώματος παρά τα νεότερα άτομα, με μέση ηλικία διάγνωσης τα 65 έτη.
Τέλος, οι άνδρες εμφανίζουν υψηλότερο ποσοστό μελανώματος από ότι οι γυναίκες. Επιπρόσθετοι σημαντικοί παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προκαλέσουν μελάνωμα είναι οι γονιδιακές αλλαγές (μεταλλάξεις) [17].
Οι μεταλλάξεις μπορούν είτε να προκύψουν από αλλαγές που προκαλούνται από περιβαλλοντικούς παράγοντες (επίκτητες), είτε να είναι κληρονομικές.
Περίπου το 10% των νεοδιαγνωσμένων ασθενών με μελάνωμα έχουν οικογενειακό ιστορικό της νόσου. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η γενετική εξέταση μπορεί να καταστεί ωφέλιμη, καθώς μέσω της εξέτασης μπορεί να προσδιοριστεί η ύπαρξη μετάλλαξης και κατά συνέπεια οι παράγοντες κινδύνου θα μπορούσαν να αποφευχθούν, έτσι ώστε να επιτευχθεί η μείωση κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου στο μέλλον [18].
Η χειρουργική επέμβαση αποτελεί την κύρια θεραπεία κατά του μελανώματος, εάν πραγματοποιηθεί διάγνωση σε πρώιμο στάδιο [19].
Εάν δεν επιτευχθεί έγκαιρη διάγνωση και κατά συνέπεια το μελάνωμα προχωρήσει σε επόμενο στάδιο, η θεραπεία περιλαμβάνει ανοσοθεραπεία, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία και στοχευμένη θεραπεία.
Την τελευταία δεκαετία, φάρμακα που στοχεύουν σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς για να επιβραδύνουν ή να σταματήσουν την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων.
Εξάλλου, με τη βοήθεια σύγχρονων τεχνολογιών, οι επιστήμονες είναι πλέον σε θέση να αναπτύξουν εμβόλια για τη θεραπεία κατά του μελανώματος.
Τα εν λόγω εμβόλια χορηγούνται επί του παρόντος μόνο ως μέρος κλινικών δοκιμών. Μελλοντικά προβλέπεται ότι θα αποτελούν μια νέα αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με μελάνωμα [20, 21].
Δεν υπάρχει καθορισμένη πορεία για την πρόληψη του μελανώματος. Γενετικές εξετάσεις για συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις, μπορούν να προσδιορίσουν υψηλό ή χαμηλό ρίσκο εμφάνισης της νόσου σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό μελανώματος.
Ο περιορισμός της χρονικής διάρκειας έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία αποτελεί τον πιο σημαντικό παράγοντα μείωσης του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος [22].
Ο συχνός αυτοέλεγχος για εντοπισμό νέων ή μη φυσιολογικών σπίλων, συντελεί στην έγκαιρη διάγνωση και σε αυξημένες πιθανότητες επιτυχούς θεραπείας.
Το καλύτερο εργαλείο για την πρόληψη και τη μείωση του αριθμού των καρκίνων του δέρματος παραμένει η ευαισθητοποίηση και η εκπαίδευση της κοινωνίας αναφορικά με τους παράγοντες κινδύνου και τα προειδοποιητικά σημάδια που οδηγούν στην ανάπτυξη του μελανώματος.
Οι εξετάσεις PreSENTIA και ForeSENTIA, που παρέχονται από τη NIPD Genetics, μπορούν να ανιχνεύσουν πολλές γενετικές αλλαγές.
Το PreSENTIA προσφέρει ένα διευρυμένο φάσμα 19 εξειδικευμένων εξετάσεων για κληρονομικούς καρκίνους. [23].
Το ForeSENTIA προσφέρει ένα διευρυμένο συνδυασμό εξετάσεων για τον μοριακό έλεγχο προφίλ των όγκων (tumor profiling) που εντοπίζουν γενετικές μεταλλάξεις σε συμπαγείς όγκους [24].
Το μελάνωμα είναι ένας από τους πιο θανατηφόρους τύπους καρκίνου του δέρματος, με κακή πρόγνωση μόλις η ασθένεια εισέλθει σε μετάσταση. Η αποτελεσματικότητα των διαθέσιμων προγραμμάτων θεραπείας για προχωρημένα μελανώματα είναι χαμηλή, δαπανηρή και επιβαρύνεται από σημαντικές παρενέργειες. Ως εκ τούτου, υπάρχει ανάγκη ανάπτυξης νέων θεραπευτικών επιλογών.
Τα κύτταρα του δέρματος είναι σε θέση να ενεργοποιήσουν τη βιταμίνη D μέσω κλασικών και μη κλασικών οδών. Τα παράγωγα της βιταμίνης D έχουν αντικαρκινικές ιδιότητες που προάγουν τη διαφοροποίηση και αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό.
Ο ρόλος της συστηματικής βιταμίνης D σε ασθενείς με μελάνωμα είναι ασαφής καθώς οι επιδημιολογικές μελέτες δεν είναι οριστικές. Αντίθετα, τα πειραματικά δεδομένα έχουν δείξει σαφώς ότι η βιταμίνη D και τα παράγωγά της έχουν ιδιότητες κατά του μελανώματος.
Επιπλέον, μοριακές και κλινικοπαθολογικές μελέτες έχουν δείξει συσχέτιση μεταξύ ελαττωμάτων στη σηματοδότηση της βιταμίνης D και εξέλιξης του μελανώματος και της έκβασης της νόσου. Επομένως, η επαρκής σηματοδότηση βιταμίνης D μπορεί να παίξει ρόλο στη θεραπεία του μελανώματος [25].
Η έλλειψη βιταμίνης D (≤20 ng/mL) σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα και χειρότερη πρόγνωση διαφόρων τύπων καρκίνου συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος.
Ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που είχαν αρχικά έλλειψη βιταμίνης D και στη συνέχεια είχαν μια μείωση ≤20 ng/mL της συγκέντρωσης της 25 (OH) D3 στον ορό του αίματός τους, είχαν σημαντικά χειρότερα αποτελέσματα σε σύγκριση με με πάσχοντες χωρίς έλλειψη , οι οποίοι είχαν αύξηση> 20 ng/mL. Τα ευρήματα αυτά δηλώνουν ότι η αρχική έλλειψη ή η ανεπάρκεια της βιταμίνης D και η ανεπαρκής αποκατάστασή της συνδέονται με χειρότερη πρόγνωση των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα [26]. Σε ένα άτομο με πρόσφατη διάγνωση μελανώματος θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό, Σε περίπτωση που τα επίπεδα της βιταμίνης D3 βρεθούν χαμηλά, θα πρέπει να ληφθεί απόφαση αύξησης των συγκεντρώσεων της βιταμίνης D3 με την κατάλληλη δίαιτα ή τη συμπληρωματική χορήγηση φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3 [27]. H πιο ευαπορρόφητη μορφή βιταμίνης D3 είναι αυτή που φέρεται μέσα σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο και κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία D3 Gkelin drops.
Κάθε σταγόνα του D3 Gkelin drops περιέχει 1000 ΙU (Διεθνείς Μονάδες φυσικής βιταμίνης D3. Για τη δοσολογία της φυσικής βιταμίνης D3 βλέπε: www.pharmagel.gr
Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση
1.Brożyna AA, Hoffman RM, Slominski AT. Relevance of Vitamin D in Melanoma Development, Progression and Therapy. Anticancer Res. 2020 Jan;40(1):473-489.
2. Ali Z, Yousaf N and Larkin J: Melanoma epidemiology, biology and prognosis. EJC Suppl 11(2): 81–91, 2013. DOI: 10.1016/j.ejcsup.2013.07.012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Nikolaou V and Stratigos AJ: Emerging trends in the epidemiology of melanoma. Br J Dermatol 170(1): 11–19, 2014. DOI: 10.1111/bjd.12492 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Siegel R, Ma J, Zou Z and Jemal A: Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64(1): 9–29, 2014. DOI: 10.3322/caac.21208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5.. Matthews NH, Li WQ, Qureshi AA, Weinstock MA and Cho E: Epidemiology of melanoma In: Cutaneous Melanoma: Etiology and Therapy. 2018/02/21 ed. Ward WH and Farma JM (eds.). Codon Publications: Brisbane (AU), 2017. [Google Scholar]
6. Slominski AT and Carlson JA: Melanoma resistance: A bright future for academicians and a challenge for patient advocates. Mayo Clin Proc 89(4): 429–433, 2014. DOI: 10.1016/j.mayocp.2014.02.009 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Rigel DS: Epidemiology of melanoma. Semin Cutan Med Surg 29(4): 204–209, 2010. DOI: 10.1016/j.sder.2010.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Rigel DS: Trends in dermatology: Melanoma incidence. Arch Dermatol 146(3): 318, 2010. DOI: 10.1001/archdermatol.2009.379 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Rigel DS, Russak J and Friedman R: The evolution of melanoma diagnosis: 25 years beyond the abcds. CA Cancer J Clin 60(5): 301–316, 2010. DOI: 10.3322/caac.20074 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Slominski A, Wortsman J, Carlson AJ, Matsuoka LY, Balch CM and Mihm MC: Malignant melanoma. Arch Pathol Lab Med 125(10): 1295–1306, 2001. DOI: 10.1043/0003-9985(2001)125<1295:MM>2.0.CO;2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Devji T, Levine O, Neupane B, Beyene J and Xie F: Systemic therapy for previously untreated advanced BRAF-mutated melanoma: A systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Oncol 3(3): 366–373, 2017. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.4877 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12.Shain AH, Bastian BC. From melanocytes to melanomas. Nat Rev Cancer. 2016 Jun;16(6):345-58.
13.Guy GP Jr, Thomas CC, Thompson T, Watson M, Massetti GM, Richardson LC; Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Vital signs: melanoma incidence and mortality trends and projections - United States, 1982-2030. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015 Jun 5;64(21):591-6.
14.Petrie T, Samatham R, Witkowski AM, Esteva A, Leachman SA.Melanoma Early Detection: Big Data, Bigger Picture. J Invest Dermatol. 2019 Jan;139(1):25-30.
15.Brunssen A, Jansen L, Eisemann N, Waldmann A, Weberpals J, Kraywinkel K, Eberle A, Holleczek B, Zeissig SR, Brenner H, Katalinic A; GEKID Cancer Survival Working Group.Long-term relative survival from melanoma in Germany 1997-2013. Melanoma Res. 2020 Aug;30(4):386-395.
16.Dawes SM, Tsai S, Gittleman H, Barnholtz-Sloan JS, Bordeaux JS Racial disparities in melanoma survival..J Am Acad Dermatol. 2016 Nov;75(5):983-991.
17.Raimondi S, Suppa M, Gandini S. Melanoma Epidemiology and Sun Exposure. Acta Derm Venereol. 2020 Jun 3;100(11):adv00136.
18.Wadt KA, Drzewiecki KT, Gerdes AM.High accuracy of family history of melanoma in Danish melanoma cases. Fam Cancer. 2015 Dec;14(4):609-13.
19.Levine SM, Shapiro RL.Surgical treatment of malignant melanoma: practical guidelines.Dermatol Clin. 2012 Jul;30(3):487-501.
20.Lens M. The role of vaccine therapy in the treatment of melanoma.Expert Opin Biol Ther. 2008 Mar;8(3):315-23.
21.Kwak M, Leick KM, Melssen MM, Slingluff CL Jr.Vaccine Strategy in Melanoma. Surg Oncol Clin N Am. 2019 Jul;28(3):337-351.
22.Ahmed B, Qadir MI, Ghafoor S. Malignant Melanoma: Skin Cancer-Diagnosis, Prevention, and Treatment.Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2020;30(4):291-297.
23.https://nipd.com/products/oncology/presentia/
24. 24.https://nipd.com/products/oncology/foresentia-doctors/
25. 25.Brożyna AA, Hoffman RM, Slominski AT.Relevance of Vitamin D in Melanoma Development, Progression and Therapy. Anticancer Res. 2020 Jan;40(1):473-489.
26.Dmitriy Timerman, Melissa McEnery-Stonelake, Cara J Joyce, Vinod E Nambudiri, F Hodi Stephen, Elizabeth B Claus, Nageatte Ibrahim, and Jennifer Y Lin. Vitamin D deficiency is associated with a worse prognosis in metastatic melanoma. Oncotarget. 2017 Jan 24; 8(4): 6873–6882.
27.Muralidhar, S., et al. (2019). Vitamin D-VDR signaling inhibits Wnt/beta-catenin-mediated melanoma progression and promotes anti-tumor immunity. Cancer Research. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-3927.
